高血壓腦出血患者血腫擴(kuò)大及治療研究進(jìn)展

徐 敏 項(xiàng)靜燕 張力壬 陳 鳳 耿 直

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233

顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是僅次于缺血性腦卒中的卒中類型，占所有卒中類型的10%～20%。高血壓是其主要危險(xiǎn)因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)高達(dá)78.8%的患者既往有高血壓史［1］。高血壓腦出血是一種高病死率、致殘率的疾病，血腫擴(kuò)大是早期神經(jīng)功能惡化和預(yù)后較差的一個(gè)重要的決定性因素［2-3］，識(shí)別有血腫擴(kuò)大較高風(fēng)險(xiǎn)的患者并采取積極主動(dòng)的有效治療策略非常有必要。本文簡(jiǎn)述了高血壓腦出血的流行病學(xué)、病理生理過(guò)程和診斷，重點(diǎn)總結(jié)了血腫擴(kuò)大的定義、危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)、相關(guān)治療進(jìn)展。

1 流行病學(xué)

由于血壓和血管對(duì)于環(huán)境變化的反應(yīng)，高血壓腦出血最常發(fā)生于早上和冬季［4］。一項(xiàng)大型薈萃分析報(bào)道高血壓腦出血的總發(fā)生率為26.4/100 000人（19.7/100 000 人～30.7/100 000 人）。該項(xiàng)薈萃分析納入的所有研究顯示，亞洲人群腦出血的發(fā)生率幾乎是其他洲人群的2 倍。腦出血的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加，85 歲及以上人群每年腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較45～54 歲人群增加了近10倍［5-6］。

2 病理過(guò)程

高血壓是ICH 最重要的危險(xiǎn)因素［7］。ICH 與慢性高血壓引起的小動(dòng)脈、微動(dòng)脈瘤破裂以及由于血壓急劇升高引起的正常小動(dòng)脈、微動(dòng)脈和毛細(xì)血管破裂有關(guān)［8］。高血壓腦出血大多數(shù)發(fā)生在腦深部結(jié)構(gòu)，如基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦橋和小腦，包括小穿通動(dòng)脈的血管分布區(qū)域［9］。通常由于原發(fā)部位持續(xù)出血和隨后的血腫周圍血管破裂，出血不會(huì)迅速停止，甚至部分?jǐn)U大。除血腫機(jī)械壓迫周圍腦組織外，原發(fā)性血腫引起繼發(fā)性損傷，如興奮毒性、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞死亡、血-腦屏障破壞和周圍水腫。血腫周圍水腫也會(huì)導(dǎo)致最初損傷的神經(jīng)進(jìn)一步受損。

3 診斷

突發(fā)性腦出血通常會(huì)引起頭痛、嘔吐、意識(shí)改變、身體一側(cè)偏癱以及局部神經(jīng)功能缺損。ICH的鑒別診斷是缺血性腦卒中，電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）是在急診室進(jìn)行ICH診斷的最可行檢查之一，兩者CT圖像上的腦實(shí)質(zhì)相比，ICH表現(xiàn)為高密度。CT是區(qū)分缺血性和出血性腦卒中相對(duì)簡(jiǎn)單有效的方式，通常還進(jìn)行CT 血管造影（CT angiography）評(píng)估血管病因，如腦動(dòng)脈瘤和腦血管畸形，還需進(jìn)行血液檢驗(yàn)以排除凝血障礙引起的腦出血。

4 血腫擴(kuò)大（hematoma expansion，HE）

4.1 血腫擴(kuò)大的發(fā)病率血腫擴(kuò)大是在ICH早期最為突出的現(xiàn)象，是初始血腫量外的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是引起患者早期神經(jīng)功能惡化和預(yù)后較差的重要決定性因素［10］。據(jù)報(bào)道血腫擴(kuò)大的發(fā)生率為14%～38%，這種廣泛的差異可能是由于不同研究使用的評(píng)估方法和入選標(biāo)準(zhǔn)不同［11-12］。

4.2 HE的定義 根據(jù)連續(xù)的CT 掃描，目前臨床上對(duì)HE的定義使用各種不同的臨界值，如血腫擴(kuò)大的放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是相對(duì)增長(zhǎng)40%或絕對(duì)增長(zhǎng)＞12.5 mL［13］，前瞻性研究將HE 定義為出血量相對(duì)增長(zhǎng)33%［14］。另一項(xiàng)針對(duì)ICH 患者的研究將其定義為絕對(duì)增長(zhǎng)20 mL或相對(duì)增長(zhǎng)50%加上絕對(duì)增長(zhǎng)2 mL［15］。一項(xiàng)評(píng)估點(diǎn)征預(yù)測(cè)值的研究將血腫擴(kuò)大定義為絕對(duì)增加6 mL 或相對(duì)增長(zhǎng)＞30%［16］，而ICH 對(duì)重組因子VII（recombinant factor VII，rfVIIa）的試驗(yàn)是采用組合臨界值，即相對(duì)增加33%，絕對(duì)體積增加12.5 mL［17］。一項(xiàng)最新發(fā)表在Stroke 上的研究將新的腦室內(nèi)出血的發(fā)生或腦室出血擴(kuò)展≥1 mL 納入HE 范疇。迄今為止尚無(wú)關(guān)于血腫擴(kuò)大的公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)定義，盡管如此，對(duì)HE的全面分析發(fā)現(xiàn)所有上述定義均與腦出血的不良預(yù)后相關(guān)，并且陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的敏感性隨著升高的臨界值而降低［18］。

4.3 HE 有關(guān)的危險(xiǎn)因素盡管尚不清楚HE 病理生理機(jī)制，但仍有幾個(gè)HE的決定因素，包括年齡、首次CT掃描時(shí)間、意識(shí)下降、初始血腫量、CTA掃描上的點(diǎn)征、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）掃描上的微出血病灶［19］。ICH發(fā)生后越早進(jìn)行第一次CT掃描，HE發(fā)生率越高。對(duì)ICH患者的早期CT 研究表明，＞33%的患者在發(fā)病1 h 內(nèi)成像時(shí)可出現(xiàn)明顯的血腫擴(kuò)大［14］。一項(xiàng)針對(duì)HE 患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)約38%的HE患者是在癥狀發(fā)生后3 h內(nèi)進(jìn)行CT掃描［14］。盡管ICH患者發(fā)病24 h后發(fā)生HE很少見(jiàn)，但I(xiàn)CH患者入院后24 h進(jìn)行CT掃描也是必要的［13］。

CTA上的點(diǎn)征是指造影劑外滲造成的斑點(diǎn)樣改變，可能是HE和不良預(yù)后的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)［20］。盡管HE常發(fā)生在有CTA點(diǎn)征的患者中，但并非所有這些患者均會(huì)發(fā)展為HE，因此點(diǎn)征對(duì)預(yù)測(cè)HE 的敏感性較低［21］。與單獨(dú)的點(diǎn)征相比，尾征與斑點(diǎn)征同時(shí)出現(xiàn)對(duì)HE的預(yù)測(cè)更為敏感［22］。一項(xiàng)對(duì)造影劑外滲速度和點(diǎn)征增大的研究進(jìn)一步完善了預(yù)測(cè)HE的能力［23］。多模態(tài)CT對(duì)點(diǎn)征的評(píng)估對(duì)預(yù)測(cè)HE具有更高的敏感性［24］。點(diǎn)征出現(xiàn)頻率與癥狀出現(xiàn)到開(kāi)始CTA 掃描的時(shí)間成反比，因?yàn)殡S著時(shí)間的增加，HE 發(fā)生率降低［7］。

首次CT掃描的出血量是HE的另一個(gè)重要影像學(xué)指標(biāo)。較小的ICH 出血體積與較少的HE 和更好的預(yù)后相關(guān)［25］，而首次CT 掃描血腫體積越大發(fā)生HE 的概率越高，且預(yù)示結(jié)局不良［14,17］。在調(diào)整首次CT掃描時(shí)間和初始血腫量之后，CT掃描發(fā)現(xiàn)混合征是HE 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［26］。盡管混合征之前被重新定義為ICH中的低密度區(qū)，但它仍是HE的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)［27］。另一種新型的預(yù)測(cè)HE標(biāo)志物稱為滲漏征，也是一種有意義且敏感的HE的預(yù)測(cè)因素［28］。

使用抗血小板藥、抗凝藥或存在某些疾病也可能導(dǎo)致凝血障礙，凝血障礙與HE相關(guān)。凝血障礙由凝血參數(shù)決定，如纖維蛋白肽A（fibrinopeptide A，F(xiàn)PA）和凝血酶-抗凝血酶-Ⅲ復(fù)合物（thrombinantithrombin-Ⅲcomplex，TAT）。凝血系統(tǒng)受損顯然促進(jìn)了血腫的進(jìn)行性擴(kuò)大［29］，且入院時(shí)血紅蛋白水平低與ICH后的HE和預(yù)后不良有關(guān)［30］。

4.4 HE 的預(yù)測(cè)評(píng)估限制HE 方法的臨床試驗(yàn)失敗的原因之一與識(shí)別HE風(fēng)險(xiǎn)最高的患者有關(guān)，因此建立評(píng)估ICH患者HE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，更好地評(píng)估患者的狀況以降低發(fā)病率和病死率至關(guān)重要。HE的預(yù)測(cè)模型還可以在研究HE 限制的臨床試驗(yàn)中優(yōu)化患者的納入和分層，從而改善這些試驗(yàn)的性能。

急性腦出血強(qiáng)化降壓Ⅱ期（INTERACT2）試驗(yàn)數(shù)據(jù)集得出的BRAIN評(píng)分包括5種HE預(yù)測(cè)因子：基線血腫量、ICH復(fù)發(fā)、使用抗凝藥華法林、腦室擴(kuò)大以及癥狀發(fā)生開(kāi)始到掃描基線CT 的時(shí)間。該評(píng)分具有很好的區(qū)分度（C 統(tǒng)計(jì)值：0.73）和校準(zhǔn)度（Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)，P=0.82），可以預(yù)測(cè)INTERACT1數(shù)據(jù)庫(kù)中HE 的發(fā)生，因此可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)ICH 后發(fā)生HE 的風(fēng)險(xiǎn)。BRAIN 分?jǐn)?shù)可用于改善臨床試驗(yàn)入組以及ICH患者的管理［31］。

由于BRAIN 分?jǐn)?shù)來(lái)自臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，因此嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)往往會(huì)增加選擇偏倚并降低該預(yù)測(cè)模型的可推廣性。HE預(yù)測(cè)模型來(lái)自單中心研究，然后在另一個(gè)獨(dú)立中心進(jìn)行了驗(yàn)證［32］。該模型基于4 個(gè)預(yù)測(cè)因子［即使用華法林鈉、點(diǎn)征、更短的CT掃描時(shí)間（＜6 h）和基線ICH體積］，C統(tǒng)計(jì)值為0.77，表明該模型在驗(yàn)證隊(duì)列中可很好地區(qū)分，但該模型的校準(zhǔn)在研究中并未明確指出。

并非所有ICH 患者均接受造影劑增強(qiáng)的CT 掃描，因此與造影劑外滲相關(guān)的CT 征象對(duì)于預(yù)測(cè)HE相對(duì)不切實(shí)際。The Non-contrast Hematoma Expansion Prediction（HEP）評(píng)分基于6 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建，C 統(tǒng)計(jì)值為0.76，具有良好的校正［33］。該評(píng)分預(yù)測(cè)HE的準(zhǔn)確性在獨(dú)立隊(duì)列中得到驗(yàn)證，并相當(dāng)于點(diǎn)征的準(zhǔn)確性。HEP 評(píng)分易于使用，可能具有識(shí)別HE的潛力［34］。

機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能領(lǐng)域的研究重點(diǎn)，對(duì)各種研究領(lǐng)域都有廣泛的意義。最近，支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）用于預(yù)測(cè)ICH 后發(fā)生HE。該SVM 模型的特征包括靈敏度、特異性、總體準(zhǔn)確性以及在外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中的受試者工作特征曲線（AUC）值以下的面積，分別為78.9%、83.7%、81.3%和0.85［35］，因此這種有價(jià)值的方法可以提高HE預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，值得進(jìn)一步研究。

上述發(fā)現(xiàn)表明迫切需要基于多中心數(shù)據(jù)開(kāi)發(fā)HE預(yù)測(cè)模型，有必要進(jìn)行大規(guī)模的國(guó)際驗(yàn)證以測(cè)試HE預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。未來(lái)的研究應(yīng)確定臨床實(shí)踐中HE預(yù)測(cè)模型的效率，以幫助HE預(yù)防、治療和試驗(yàn)入組。

5 藥物治療

5.1 高血壓的治療高血壓既是ICH 的病因，又是ICH 不良轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)因素。治療高血壓可以預(yù)防ICH 發(fā)生，當(dāng)舒張壓降低10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)，卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低高達(dá)56%［36］。盡管如此，控制ICH患者高血壓的效果和策略仍存在爭(zhēng)議。

支持降低血壓的研究者認(rèn)為高血壓是HE 的危險(xiǎn)因素，并與不良預(yù)后相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)最大收縮壓（systolic blood pressure，SBP）與HE 獨(dú)立相關(guān)，且目標(biāo)SBP≥160 mmHg 與HE 的高風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。SBP 升高會(huì)增加發(fā)生HE 的風(fēng)險(xiǎn)，而將SBP 降至＜150 mmHg可能會(huì)預(yù)防這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生［37］。日本的一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)血壓波動(dòng)與HE有關(guān)［38］，24 h動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)值中SBP＞180 mmHg的百分比與HE 具有獨(dú)立相關(guān)性［39］。

INTERACT1 試驗(yàn)證明了早期強(qiáng)化降壓的安全性，目前是在ICH發(fā)生后6 h內(nèi)SBP＜140 mmHg，初步顯示強(qiáng)化治療組的HE 風(fēng)險(xiǎn)明顯低于指南組［40］。INTERACT2 研究進(jìn)一步明確了強(qiáng)化降壓的安全性［41］。然而，就病死率和90 d結(jié)果而言，旨在控制血壓的強(qiáng)化措施未能取得顯著成果。此研究盡管序貫分析顯示改良Rankin量表評(píng)分的分布發(fā)生了顯著的有利變化，但該研究并未顯示出強(qiáng)化治療后減少HE發(fā)生的積極作用。

The ICH Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial（ICH-ADAPT）研究評(píng)估了迅速降低SBP后ICH患者血腫周圍腦血流量（cerebral blood flow，CBF）的降低，并發(fā)現(xiàn)相對(duì)于＜180 mmHg組，在＜150 mmHg的目標(biāo)組中CBF 并未顯著降低［42］。這些研究表明，對(duì)于ICH 患者急性降壓是安全的，而2 組的HE 發(fā)生率相似。

The Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH)研究表明，ICH 發(fā)作6 h 內(nèi)更大程度地降低SBP與HE的下降相關(guān)，還與病死率和發(fā)病率降低相關(guān)［43］。ATACH Ⅱ試驗(yàn)已驗(yàn)證早期和快速降低SBP 的功效，SBP 的下降被定義為癥狀發(fā)作4.5 h內(nèi)的目標(biāo)SBP為110～139 mmHg［44］。關(guān)于主要結(jié)局（即3個(gè)月時(shí)的死亡和功能結(jié)局），即使是根據(jù)改良的Rankin 量表的序貫分析，強(qiáng)化治療也沒(méi)有顯示出明顯優(yōu)越性。

5.2 止血療法鑒于有證據(jù)表明HE 可在發(fā)病后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，因此已考慮采用各種止血療法預(yù)防HE發(fā)生，并降低與ICH 相關(guān)的病死率和致殘率。在各種止血療法中，rFⅦa 似乎是治療HE 最有前景的藥物。一項(xiàng)rFⅦa 研究的2b 期臨床試驗(yàn)將ICH 患者隨機(jī)分為2組，在第1次CT掃描后1 h內(nèi)接受安慰劑或40、80 或160 μg/kg rFⅦa［45］，結(jié)果表明rFⅦa 治療顯著限制了HE，改善了功能結(jié)局，并降低了病死率。然而，盡管該治療顯著限制了HE，但The Phase ⅢField Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke（FAST）試驗(yàn)未能證實(shí)rFⅦa 對(duì)病死率或功能結(jié)局的保護(hù)作用［46］。在Ⅱ期和Ⅲ期FAST 試驗(yàn)數(shù)據(jù)亞組分析中，年齡＜70 歲、初始血腫體積＜60 mL、腦室內(nèi)出血＜5 mL且在2.5 h內(nèi)接受rFⅦa治療的ICH患者，rFⅦa治療對(duì)HE限制以及功能預(yù)后有積極作用［47］。因此，必須確定最有可能從rFⅦa治療中受益的患者。

由于rFⅦa試驗(yàn)已經(jīng)證明了選擇患者的重要性，因此識(shí)別出可能發(fā)生HE 并受益于定向治療的ICH患者可能會(huì)改善未來(lái)的臨床試驗(yàn)。點(diǎn)征是HE 的有希望的預(yù)測(cè)指標(biāo)，在PREDICT 研究中得到驗(yàn)證［20］。接著點(diǎn)征被用于一些臨床試驗(yàn)，以識(shí)別最有可能發(fā)生HE 的患者并評(píng)估止血療法對(duì)HE 的療效。隨后SPOTLIGHT和STOP-IT隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究使用CTA點(diǎn)征作為篩選血腫擴(kuò)大的人群，結(jié)果顯示，給予發(fā)病約3 h 的點(diǎn)征陽(yáng)性ICH 患者rFⅦa 治療，并未顯著改善患者影像或臨床結(jié)局。氨甲環(huán)酸作為止血藥物，常被用于外傷后出血及產(chǎn)后出血，具有一定療效，但用點(diǎn)征指導(dǎo)氨甲環(huán)酸預(yù)防腦出血血腫擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)（the Spot Sign and Tranexamic Acid On Preventing ICH Growth-AUStralasia Trial，STOPAUST）結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，在癥狀出現(xiàn)4.5 h內(nèi)接受氨甲環(huán)酸治療的CTA上有點(diǎn)征的腦出血患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)并未下降。

5.3 神經(jīng)保護(hù)療法ICH 引發(fā)各種后續(xù)病理反應(yīng)，包括血-腦屏障的破壞、興奮毒性、神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，中斷這些病理過(guò)程的潛在療法可能會(huì)使ICH 患者受益［48］。鈣通道拮抗劑、谷氨酸受體拮抗劑、自由基清除劑、非甾體抗炎、一氧化氮合酶抑制劑和生長(zhǎng)因子的神經(jīng)保護(hù)作用也已在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，然而多種神經(jīng)保護(hù)劑的基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示陽(yáng)性結(jié)果，但在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中未能證明有效。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體在ICH 后的興奮毒性中起重要作用。GAIN 試驗(yàn)檢驗(yàn)了NMDA抑制劑gavestinel 對(duì)急性腦卒中的神經(jīng)保護(hù)作用，與安慰劑組的3 個(gè)月總生存率和功能結(jié)局相比無(wú)明顯差異［49］。NXY-059 是一種自由基捕獲劑，對(duì)缺血性腦卒中具有神經(jīng)保護(hù)作用［50］，盡管CHANT試驗(yàn)證明了其在ICH 中的安全性和耐受性，但該藥物未能改善3個(gè)月病死率或神經(jīng)功能缺損［51］。同樣，研究顯示其他幾種神經(jīng)保護(hù)劑，包括胞磷膽堿、瑞舒伐他汀、甘露醇和甘油、去鐵胺、鎂劑、MMP拮抗劑、補(bǔ)體拮抗劑等對(duì)ICH患者也無(wú)效［52］。

盡管之前關(guān)于神經(jīng)保護(hù)療法的試驗(yàn)結(jié)果令人失望，但目前的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估辛伐他汀、去鐵胺、塞來(lái)昔布、吡格列酮和?；侨パ跄懰崾欠窨梢愿纳艻CH 患者的預(yù)后［53］。從尚未能為ICH 患者研發(fā)出治療藥物的試驗(yàn)中吸取經(jīng)驗(yàn)，改善未來(lái)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，相信在未來(lái)幾年內(nèi)將為ICH 研究出其他有希望的神經(jīng)保護(hù)療法。

6 手術(shù)治療

6.1 去骨瓣減壓術(shù)（decompressive craniectomy，DC）和血腫清除術(shù)開(kāi)顱血腫清除術(shù)是ICH 患者使用最廣泛的外科治療方法［54］。在實(shí)驗(yàn)性ICH 模型中，手術(shù)清除可減輕血腫周圍的炎癥反應(yīng)并減少延遲的細(xì)胞死亡。盡早清除血塊可能會(huì)降低血液和血漿代謝產(chǎn)物的毒性作用，減輕周圍的繼發(fā)性損傷，并防止HE，但I(xiàn)CH的手術(shù)療效尚未得到證實(shí)。一隊(duì)列研究顯示去骨瓣減壓降低了顱內(nèi)壓并改善了ICH患者的預(yù)后［55］，可減少與DC 相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生，研究者得出的結(jié)論是DC對(duì)于ICH患者是可行的，并可以降低病死率，但有必要進(jìn)行較大規(guī)模的前瞻性研究，以評(píng)估該手術(shù)的安全性和有效性。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行DC的患者較未行DC的腦出血患者的病情好［56］。研究報(bào)道，經(jīng)去骨瓣減壓術(shù)、血腫清除術(shù)和腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）引流治療的大量（≥60 mL）高血壓殼核出血（hypertensive putaminal hemorrhage，HPH）患者的總生存率為75.6%［57］。在該研究的33例患者中，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分＜6分和入院時(shí)血腫量≥90 mL的患者均未取得良好的功能。這些發(fā)現(xiàn)表明大量HPH的手術(shù)治療是挽救生命的方式，特別是對(duì)于GCS評(píng)分7～8分、ICH量60～90 mL的患者。同樣，一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究評(píng)估了開(kāi)顱手術(shù)和早期血腫清除以及藥物治療，通過(guò)格拉斯哥預(yù)后量表（Glasgow outcome scale，GOS）發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療患者的結(jié)局優(yōu)于藥物治療的患者［58］，但手術(shù)治療并不能降低病死率。在亞組分析中發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療可以提高出血量30～80 mL的ICH患者的生存質(zhì)量，但對(duì)血腫＞80 mL的患者無(wú)顯著影響。

The Single-Center Surgical Treatment for Intracerebral Hemorrhage（STICH）試驗(yàn)評(píng)估了12 h內(nèi)手術(shù)清除血腫術(shù)對(duì)幕上ICH 的實(shí)用性［59］，手術(shù)組的病死率在1個(gè)月時(shí)低于藥物組，但在6個(gè)月時(shí)病死率相似。盡管國(guó)際STICH試驗(yàn)提供了有關(guān)ICH的手術(shù)治療效果的最佳可用證據(jù)，但根據(jù)6 個(gè)月時(shí)GOS評(píng)分，與初始藥物治療相比，未發(fā)現(xiàn)早期手術(shù)有明顯益處。首先，只有在研究人員確定不適合進(jìn)行緊急神經(jīng)外科手術(shù)后，才對(duì)患者進(jìn)行研究；其次，本研究中的ICH體積為4～210 mL［60］，與最初的保守治療相比，STICH Ⅱ試驗(yàn)評(píng)估了皮層ICH 為10～100 mL 且無(wú)腦室內(nèi)出血證據(jù)的患者，早期手術(shù)是否可以改善預(yù)后［54］，主要結(jié)果是基于格拉斯哥擴(kuò)展預(yù)后量表（extended Glasgow outcome scale，GOSE）的6 個(gè)月時(shí)預(yù)后的有利或不利結(jié)果。該研究早期手術(shù)組患者中41%在6個(gè)月時(shí)有良好的預(yù)后，而最初的保守治療組中則為38%［優(yōu)勢(shì)比（OR=0.86），95% CI：0.62-1.20，P=0.367］。盡管基于GOSE結(jié)果，手術(shù)治療優(yōu)于保守治療，但在最初的6個(gè)月中早期手術(shù)的實(shí)際生存優(yōu)勢(shì)并不明顯，而且最初的保守治療組中21%的患者表現(xiàn)出基于GCS評(píng)分的惡化，并接受了手術(shù)治療，這可能會(huì)影響觀察到的保守治療效果，最終導(dǎo)致無(wú)法分辨出哪些ICH患者分組可從手術(shù)而不是藥物治療中受益。6.2 微創(chuàng)治療盡管開(kāi)顱手術(shù)仍是ICH的最常見(jiàn)手術(shù)治療方法，但對(duì)于最佳技術(shù)尚未達(dá)成共識(shí)。ICH后的微創(chuàng)治療可能會(huì)減少顱骨切開(kāi)術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生并提高療效，但尚未得到證實(shí)。微創(chuàng)治療可以更精確地定位血腫，并將對(duì)正常腦組織的傷害降至最低。MONTES等［61］研究表明立體定向CT引導(dǎo)下的抽吸和溶栓治療安全有效地減少了ICH的體積。鑒于該研究的隊(duì)列較小，治療和未治療的患者在病死率和發(fā)病率方面的差異仍有待確認(rèn)。微創(chuàng)外科手術(shù)加阿替普酶治療腦內(nèi)出血的初步研究表明，立體定向血腫抽吸加阿替普酶的治療可顯著減少血腫量［62］。在一項(xiàng)對(duì)10例ICH患者的研究中，6例接受內(nèi)鏡下血腫清除術(shù)，術(shù)后1 d血腫量減少（80±13）%。因此，內(nèi)鏡下血腫清除術(shù)是一種立即清除血腫有效的、有前途的技術(shù)。

在一項(xiàng)對(duì)226 例基底節(jié)出血患者進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)研究中，手術(shù)治療和保守治療之間的總體病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（15.3% vs 22.4%，P=0.52）。該研究使用改良型腦出血（MICH）評(píng)分量表（有3個(gè)組成部分：GCS評(píng)分、血腫量和腦室內(nèi)出血或腦積水）以確定哪一組可以從內(nèi)鏡下血腫清除術(shù)中受益。GCS評(píng)分分為三類（3～4 分、5～12 分和13～15 分），血腫量分為三類（≤20 mL、21～50 mL 和＞51 mL），總分范圍0～5分。該研究表明MICH評(píng)分0～2分的患者保守治療的6 個(gè)月病死率與手術(shù)治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在MICH評(píng)分3～4分的患者中，保守治療的6個(gè)月病死率顯著高于手術(shù)治療，MICH評(píng)分5分的2個(gè)治療組患者均在研究過(guò)程中死亡。一項(xiàng)最新研究表明微創(chuàng)內(nèi)鏡手術(shù)是安全的，可顯著降低ICH 患者的病死率。

由于外科治療不能改善有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的ICH患者的功能結(jié)局，因此有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以評(píng)估立體定向清除術(shù)與保守治療在該人群中的療效。神經(jīng)學(xué)等級(jí)（1，睜眼；2，眼睛閉合但對(duì)微弱刺激開(kāi)放；3，眼睛閉合但對(duì)強(qiáng)刺激開(kāi)放；4，眼睛不睜開(kāi)，但四肢向刺激物移動(dòng)；5，眼睛不睜開(kāi)，四肢不向刺激移動(dòng)）得分4～5 分的患者被排除研究。在神經(jīng)系統(tǒng)等級(jí)為3的患者中，微創(chuàng)手術(shù)與較低的病死率和更好的功能恢復(fù)相關(guān)；神經(jīng)系統(tǒng)等級(jí)為2 的患者中，手術(shù)組的病死率較低，功能結(jié)局恢復(fù)較好，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨后的多元回歸分析表明整體立體定向清除術(shù)有助于取得更好的結(jié)果。

The Stereotactic Treatment of Intracerebral Hematoma by Means of a Plasminogen Activator（SICHPA）試驗(yàn)包含71例ICH患者，評(píng)估了尿激酶輸注立體定向下去除血腫的效果，并再次證明立體定向抽吸減少了ICH的體積，安全可行，但微創(chuàng)手術(shù)的療效與非手術(shù)治療的療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在一項(xiàng)單中心試驗(yàn)中，隨機(jī)分配100例ICH患者在出血后48 h內(nèi)接受內(nèi)鏡下清除術(shù)或藥物治療，與藥物治療相比，內(nèi)鏡下手術(shù)治療顯著降低了病死率（30% vs 70%，P＜0.05）。對(duì)于血腫＜50 mL 的患者，內(nèi)鏡下手術(shù)與藥物治療相比顯著改善了功能，盡管兩種治療的病死率相當(dāng)。對(duì)于血腫＞50 mL的患者，微創(chuàng)手術(shù)顯著降低了病死率，但未比藥物治療獲得更好的功能恢復(fù)。

迄今為止最大的評(píng)估微創(chuàng)治療的試驗(yàn)包括377例基底節(jié)腦出血（25～40 mL）患者，這些患者被隨機(jī)分配接受微創(chuàng)穿刺治療（n=195）或保守對(duì)照治療（n=182），評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)為14 d 時(shí)神經(jīng)功能缺損程度、90 d時(shí)的病死率和日常生活能力。盡管第14 天和第90天在微創(chuàng)穿刺術(shù)組中觀察到神經(jīng)功能的顯著改善，但2 組在3 個(gè)月內(nèi)的累積病死率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（6.7% vs 8.8%，P=0.44）。因此，研究得出結(jié)論為微創(chuàng)手術(shù)安全，并可能提高基底節(jié)腦出血患者的獨(dú)立生存率。

7 結(jié)論

ICH 后HE 發(fā)生率高，并與不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。預(yù)測(cè)模型可以幫助識(shí)別容易發(fā)生血腫擴(kuò)大的ICH患者，從而盡早干預(yù)，但對(duì)HE 的早期預(yù)測(cè)和干預(yù)是否可以降低ICH患者的發(fā)病率和病死率還需要進(jìn)一步研究。盡管控制ICH患者高血壓的效果和策略仍存在爭(zhēng)議，但SBP≥160 mmHg與高HE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，所以SBP降低至150 mmHg以下可能會(huì)降低這種風(fēng)險(xiǎn)，并以SBP＜140 mmHg 為目標(biāo)的早期大幅度降低血壓是安全的。rFⅦa是用于限制ICH患者亞組的HE并改善其功能結(jié)局的有前途的療法，因此確定可能受益于rFⅦa治療的患者具有重要意義。

傳統(tǒng)的去骨瓣減壓術(shù)和血腫清除術(shù)是挽救生命的方式，但不能顯著改善ICH患者的功能結(jié)局。微創(chuàng)外科技術(shù)的發(fā)展使更多的血腫體積＜50 mL的ICH患者可以結(jié)合尿激酶進(jìn)行內(nèi)鏡下血腫清除術(shù)或立體定向穿刺術(shù)。微創(chuàng)手術(shù)安全并可以顯著改善神經(jīng)功能。