清醒麻醉下切除腦膠質(zhì)瘤時術(shù)中癲癇的危險因素

鄒 鵬 劉 劍 張昊阜子 楊二萬 田志成 羅 鵬 蔣曉帆

空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院，陜西 西安 710032

清醒麻醉下切除腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤是一種越來越流行普遍的手術(shù)方式，術(shù)中喚醒病人行皮層電刺激可精準(zhǔn)定位腦功能區(qū)，對術(shù)后患者語音、肢體功能保護有重要意義，并在此基礎(chǔ)上切除膠質(zhì)瘤已成為功能區(qū)膠質(zhì)瘤切除術(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”［1］。但術(shù)中喚醒不僅會使病人對疼痛敏感、心理恐懼，且術(shù)中皮層牽拉、電生理監(jiān)測刺激等操作不當(dāng)或即使是正常操作都會引起腦神經(jīng)元過度異常放電誘發(fā)術(shù)中癲癇，進而導(dǎo)致功能區(qū)定位失敗、極大影響病人的身心健康和智能水平［2］。術(shù)中癲癇已成為現(xiàn)階段清醒麻醉下切除腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤亟待解決的重大問題。以往的研究主要關(guān)注膠質(zhì)瘤術(shù)前癲癇或術(shù)后癲癇的發(fā)作特點和治療方案的優(yōu)化，到目前為止仍無文獻報道清醒麻醉下切除腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤誘發(fā)術(shù)中癲癇的發(fā)病機制、危險因素及相關(guān)臨床特點。因此，本研究旨在探索清醒麻醉下切除腦膠質(zhì)瘤時術(shù)中癲癇發(fā)作的相關(guān)危險因素，并提出相應(yīng)的預(yù)防和治療對策，為臨床治療提供充分的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料對西京醫(yī)院神經(jīng)外科2020-09—2022-09 收治的183 例腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤患者進行回顧性隨訪，通過微信、電話或病歷系統(tǒng)查詢，所有病人均行清醒麻醉下開顱，按術(shù)中是否有癲癇分為術(shù)中癲癇組36例，術(shù)中無癲癇組147例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)最新的2022 版腦膠質(zhì)瘤治療指南，基于術(shù)前MRI 影像學(xué)呈單一病變，術(shù)后病理顯示為膠質(zhì)瘤，腫瘤位置涉及中央前回、中央后回、背側(cè)丘腦所屬的肢體功能區(qū)或者Broca 區(qū)、Wernicke區(qū)所屬的語音功能區(qū)；（2）所有病例均行清醒麻醉，喚醒后病人均能使用漢語普通話進行交流、肢體配合良好，參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科《成人腦腫瘤診斷和藥物治療規(guī)范》對癲癇的確診標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡≥18 歲，為未行放化療的首次開顱手術(shù)病人，術(shù)前KPS（Karnofsky performance score）≥60 分，無嚴(yán)重其他器官功能異常和心理疾病；（4）遵循美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）的要求，麻醉危險不大于Ⅱ級；（5）所有病患均由醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，簽署告知義務(wù)同意書。1.3 方法（1）頭皮麻醉：術(shù)前準(zhǔn)備后擺好體位，局麻麻醉混合液阻斷待手術(shù)側(cè)頭部皮膚，眶上、枕大、枕小、耳顳神經(jīng)；（2）麻醉誘導(dǎo)：應(yīng)用靜吸聯(lián)合麻醉，通過鼻導(dǎo)管吸入氧氣，靜脈泵注右旋美托嘧啶、瑞芬太尼，丙泊酚備用，常規(guī)開顱去骨瓣；（3）棉片浸潤：1%利多卡因棉片貼敷或浸泡硬膜約5 min，將硬膜表面的末梢神經(jīng)節(jié)阻斷，隨后再輕柔切開；（4）腫瘤定位：術(shù)前擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、術(shù)中皮質(zhì)電刺激、導(dǎo)航、術(shù)中超聲配合使用，準(zhǔn)確定位腦功能區(qū)及腫瘤；（5）喚醒患者：調(diào)節(jié)Ramsay 評分到3 分，徹底停止使用美托咪定，患者仍處于清醒狀態(tài)；（6）皮層刺激：按照2018 年中國膠質(zhì)瘤協(xié)作組制定的手術(shù)操作技術(shù)指南，采用間距5 mm 的雙極神經(jīng)電刺激器，以連續(xù)刺激方式，從1 mA 起始，然后0.5 mA 逐漸增加刺激電流，直到出現(xiàn)功能性反應(yīng)，陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)需結(jié)合肌力監(jiān)測和電生理監(jiān)測肌電活動出現(xiàn)異常棘慢波節(jié)律；（7）腫瘤切除：強化對患者意識、語言和肢體活動的監(jiān)控，利用超聲吸引器（cavitron ultrasonic surgical aspirator，CUSA）最大限度地安全切除腫瘤；（8）預(yù)防癲癇：如術(shù)中發(fā)生癲癇，用0.9%的冰生理鹽水浸泡腦表面后，立即靜脈注射安定10 mg，靜脈泵入丙戊酸鈉1 200 mg+50 mL 生理鹽水，以4 mL/h 的速度維持泵入；（9）再次鎮(zhèn)靜：在切除病灶后，患者在手術(shù)完成前保持鎮(zhèn)靜，手術(shù)結(jié)束后暫停鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥，直到患者麻醉蘇醒。本研究1 例右側(cè)丘腦膠質(zhì)瘤患者病例資料，病理結(jié)果示右側(cè)丘腦腦干間變型星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅲ級），IDH 野生型。免疫組化結(jié)果：ATRX（+），BRAF（V600E）（-），CD34（血管+），Ki-67（標(biāo)記指數(shù)約50%），CFAP（+），NF（部分-），Olig-2（+），P53（野生型表達），S-100（+），Syn（灶+），Vim（+），H3K27M（-），H3K27me3（+）。見圖1。

圖1 1例右側(cè)丘腦膠質(zhì)瘤患者病例資料。A：切除腫瘤時喚醒病人，由麻醉醫(yī)師和手術(shù)室護士分別監(jiān)測病人生命體征和語言、肢體功能；B：術(shù)中應(yīng)用皮質(zhì)電刺激技術(shù)對中央前回刺激，并監(jiān)測神經(jīng)電生理；C：術(shù)前T1加權(quán)像示右側(cè)丘腦有異常陰影，考慮腫瘤；D：術(shù)前T1增強示腫瘤無明顯增強效應(yīng)；E：術(shù)后24 h復(fù)查，T1增強示可見手術(shù)腔道，腫瘤絕大多數(shù)切除Figure 1 Case data of a patient with a right thalamic glioma.A: When the tumor is removed，the patient is awakened，and the anesthesiologist and the operating room nurse monitor the patient's vital signs，language and limb function respectively;B: Intraoperative application of cortical electrical stimulation techniques to stimulate the central anterior gyrus，and monitoring of neuroelectrophysiology; C: Preoperative T1-weighted image shows abnormal shadowing of the right thalamus，considering tumor; D: Preoperative T1 enhancement shows that the tumor has no obvious enhancement effect; E: 24 hours after the operation，T1 enhancement shows that the surgical cavity is visible，and most of the tumor is removed

1.4 觀察指標(biāo)對2 組病例資料進行整理分析，包括年齡、性別、腫瘤側(cè)別、腫瘤體積、腫瘤位置、術(shù)前有無癲癇、術(shù)前KPS 評分、術(shù)前簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、術(shù)中刺激電流、腫瘤級別、腫瘤切除程度。其中MRI 上測量腫瘤體積根據(jù)WHO 提出的評價腫瘤體積大小計算公式病灶最大層面長×寬×寬÷2，MMSE 得分在27～30 分正常，低于27 分表明認(rèn)知能力下降和智力水平低下。采用Logistic單因素分析后，將顯著性差異變量納入Logistic多因素分析，篩選出影響清醒麻醉下術(shù)中癲癇發(fā)作的獨立風(fēng)險因素。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法實驗數(shù)據(jù)用GraphPad Prism 9.0處理，量化數(shù)據(jù)的統(tǒng)計用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）來表達，用獨立樣本t 檢驗，對2 組量化數(shù)據(jù)進行對比分析，以例數(shù)或百分比（%）表示定性資料數(shù)據(jù)分析，組間對比采用卡方檢驗。運用Logistic 回歸分析篩選清醒麻醉下腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)時術(shù)中發(fā)生癲癇的危險因素。利用SPSS 22.0 軟件繪制ROC 曲線，并計算出MMSE 在清醒麻醉下術(shù)中癲癇發(fā)作的預(yù)測作用。利用斯普爾曼回歸系數(shù)分析相關(guān)性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素Logistic分析術(shù)中癲癇組和術(shù)中無癲癇組在腫瘤位置、術(shù)前有無癲癇、術(shù)前MMSE評分和術(shù)中刺激電流大小方面有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。而在年齡、性別、腫瘤側(cè)別、腫瘤體積、術(shù)前KPS評分、腫瘤級別、腫瘤切除程度無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 影響清醒麻醉下切除腦膠質(zhì)瘤時術(shù)中癲癇發(fā)作的單因素Logistic分析Table 1 Univariate Logistic analysis affecting intraoperative seizures during resection of glioma under conscious anesthesia

2.2 多因素Logistic分析采用清醒麻醉下術(shù)中癲癇發(fā)作（0=無發(fā)作，1=發(fā)作）為因變量，采用多因素Logistic 回歸模型進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤在中央前回、術(shù)前有癲癇、術(shù)前MMSE評分低和術(shù)中刺激電流＞3 mA為清醒麻醉下切除腦膠質(zhì)瘤時術(shù)中癲癇發(fā)作的獨立危險因素（P＜0.05）。腫瘤在中央前回的患者發(fā)生術(shù)中癲癇的風(fēng)險是腫瘤在其余功能區(qū)的2.52倍，術(shù)前有癲癇的患者發(fā)生術(shù)中癲癇的風(fēng)險是術(shù)前無癲癇患者的2.89 倍，術(shù)前MMSE 評分低的患者發(fā)生術(shù)中癲癇的風(fēng)險是術(shù)前MMSE 評分高患者的3.88倍，術(shù)中刺激電流大的患者發(fā)生術(shù)中癲癇的風(fēng)險是術(shù)中刺激電流小患者的2.67倍。見表2。

表2 清醒麻醉下切除腦膠質(zhì)瘤時術(shù)中癲癇發(fā)作的多因素Logistic分析Table 2 Multifactorial Logistic analysis of intraoperative seizures for resection of glioma under conscious anesthesia

2.3 術(shù)前MMSE 評分對清醒麻醉下切除腦膠質(zhì)瘤時術(shù)中癲癇發(fā)作的預(yù)測價值選擇多因素Logistic分析中OR 值最高的術(shù)前MMSE 評分為研究對象，考慮OR 值較高可能對術(shù)中癲癇發(fā)作有一定的預(yù)測價值。ROC 曲線顯示，術(shù)前MMSE 評分預(yù)測術(shù)中癲癇發(fā)作的AUC 為0.785［95% CI（0.715～0.884）］，最佳截斷值為24 分，靈敏度77.78%（28/36），特異度80.6%（119/147），準(zhǔn)確度79.19%。結(jié)果提示術(shù)前MMSE 評分低于24 分對術(shù)中癲癇發(fā)作有預(yù)測價值，再根據(jù)AUC 預(yù)測模型判定標(biāo)準(zhǔn)，AUC 值在0.7～0.85之間，屬于預(yù)測強度一般。見圖2。

圖2 術(shù)前MMSE評分對清醒麻醉下切除腦膠質(zhì)瘤時術(shù)中癲癇發(fā)作預(yù)測價值的ROC曲線Figure 2 ROC curve of the predictive value of preoperative MMSE scores for intraoperative seizure resection of glioma under conscious anesthesia

3 討論

清醒麻醉為了保護關(guān)鍵功能區(qū)的腦神經(jīng)，在整個手術(shù)過程中患者保持清醒有意識并且在鎮(zhèn)靜情況下切除功能區(qū)膠質(zhì)瘤，對腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤病人具有非常重要的意義［3-8］。但是術(shù)中喚醒病人如操作不當(dāng)或即使是正常操作，皮層牽拉都會直接引起術(shù)中癲癇，一直困擾著神經(jīng)外科學(xué)者。癲癇是一種以感覺、運動、精神、意識、自主神經(jīng)功能紊亂為主要特征的腦神經(jīng)元陣發(fā)性異常放電活動，術(shù)中癲癇不僅會影響術(shù)中腦功能區(qū)定位和疾病的預(yù)后，還極大影響病人的身心健康、智力水平和認(rèn)知功能［9-13］。因此，及早預(yù)防術(shù)中癲癇意義重大，而確定其發(fā)生的危險因素是重中之重，從而采取及時有效的應(yīng)對措施。

研究顯示術(shù)中癲癇發(fā)作率為19.67%，并對所有病例進行危險因素分析。單因素Logistic 分析結(jié)果顯示術(shù)中癲癇可能與腫瘤位置、術(shù)前有無癲癇、術(shù)前MMSE 評分和術(shù)中刺激電流大小有關(guān)。多因素Logistic 分析顯示腫瘤在中央前回的患者發(fā)生術(shù)中癲癇的風(fēng)險是腫瘤在其余功能區(qū)的2.52 倍，術(shù)前有癲癇患者發(fā)生術(shù)中癲癇的風(fēng)險是術(shù)前無癲癇患者的2.89 倍，術(shù)前MMSE 評分低的患者發(fā)生術(shù)中癲癇的風(fēng)險是術(shù)前MMSE 評分高患者的3.88 倍，術(shù)中刺激電流大的患者發(fā)生術(shù)中癲癇的風(fēng)險是術(shù)中刺激電流小患者的2.67 倍。ROC 顯示術(shù)前MMSE 評分對術(shù)中癲癇有一定的預(yù)測價值，但預(yù)測強度一般，最佳截斷值為24分，表明術(shù)前MMSE評分低于24分的患者發(fā)生術(shù)中癲癇的風(fēng)險是術(shù)前MMSE評分高于24 分患者的3.88 倍，預(yù)示著術(shù)前MMSE 評分低于24分的患者需要注意術(shù)中癲癇的防治。

對術(shù)中癲癇的危險因素逐一分析原因：（1）中央前回是軀體運動及感覺的重要皮質(zhì)投射區(qū)，術(shù)中癲癇可能和出血的紅細(xì)胞產(chǎn)生的各種氧化自由基、持續(xù)改變神經(jīng)細(xì)胞滲透壓，進而改變神經(jīng)細(xì)胞電生理指標(biāo)有關(guān)［14-18］。其神經(jīng)元損害放電波及附近運動神經(jīng)元，使對側(cè)肢體優(yōu)先發(fā)生癲癇，再經(jīng)由向下的投射纖維傳導(dǎo)至丘腦、中腦網(wǎng)絡(luò)，造成意識喪失，最后由彌漫的丘腦投射系統(tǒng)將其傳遞至整個大腦皮質(zhì)，導(dǎo)致繼發(fā)性的強直陣攣大發(fā)作［19-23］。癲癇組中23 例腫瘤涉及中央前回，占63.89%，癲癇率較高。（2）術(shù)前有癲癇的病人易誘發(fā)術(shù)中癲癇的原因可能和腫瘤內(nèi)部或周圍腦組織形成高致癇性的閉合回路有關(guān)，切除腫瘤時刺激此致癇性回路，或者手術(shù)過程中致癇性回路未完全被消除，術(shù)中侵入性操作導(dǎo)致神經(jīng)纖維斷裂、大腦局部缺血缺氧等，最終形成術(shù)中癲癇［24-28］。術(shù)中癲癇組中術(shù)前癲癇發(fā)作的病人占75%，需要提前對此類病人加強癲癇的治療。（3）術(shù)前MMSE 評分低可能和大腦神經(jīng)細(xì)胞處于長期慢性缺氧狀態(tài)，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，其術(shù)中誘發(fā)癲癇的原因可能和大腦組織脆性較高，抵御外界刺激的能力偏低，術(shù)中操作不當(dāng)有關(guān)［29］。（4）術(shù)中皮層電刺激時電流的大小與術(shù)中癲癇直接相關(guān)，越來越多的文獻已經(jīng)指出術(shù)中刺激電流越大，術(shù)中癲癇發(fā)生率越高，可能和神經(jīng)元電生理學(xué)的敏感性、刺激異常放電有關(guān)。本組最大刺激電流為5 mA，如繼續(xù)增大可能違背醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。

目前，國內(nèi)外學(xué)者對此也提出了不同的看法。國內(nèi)有少量文獻報道術(shù)中癲癇，梁新宜研究指出術(shù)前存在癲癇發(fā)作的膠質(zhì)瘤病人術(shù)中容易誘發(fā)癲癇，這與我們的研究結(jié)果一致。MORSY 等［11］研究指出清醒麻醉下腦膠質(zhì)瘤切除可提高腫瘤的切除程度，但可誘發(fā)術(shù)中癲癇，其原因可能和刺激電流和腫瘤級別有關(guān)，即刺激電流越大，腫瘤級別越高，越容易發(fā)生術(shù)中癲癇。這與我們的研究結(jié)果部分一致，分析原因可能是因為本研究為單中心研究，且受限于經(jīng)濟、地域等因素，亞洲人群和國外人群樣本選擇方面存在偏倚。本研究的創(chuàng)新性在于術(shù)中癲癇的文獻國內(nèi)還沒有學(xué)者報道，僅有少量病例報道，無論著性的文獻。本研究的不足在于：（1）研究方法為回顧性病例研究，仍需大樣本量的病例來支持本研究觀點，該課題組后面研究方向則為前瞻性病例對照分析研究；（2）本研究對于危險因素的分析不夠全面，如缺乏術(shù)前抗癲癇藥物的治療是否對術(shù)中癲癇有無影響。

清醒麻醉下切除腦功能區(qū)膠質(zhì)瘤時術(shù)中癲癇的問題尚未解決，其發(fā)生機制仍不夠清楚。盡管術(shù)中癲癇對患者住院時間、術(shù)后癲癇控制、術(shù)后并發(fā)癥等短期預(yù)后不影響，但研究此問題意義重大。根據(jù)以上危險因素，應(yīng)制訂合理的預(yù)防治療方案，以減少術(shù)中癲癇的發(fā)生率，達到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量的目的。