Ro52-Ab和CRP聯(lián)合檢測在抗MDA5抗體陽性中青年皮肌炎合并快速進展性間質(zhì)性肺病中的臨床意義

何姣姣 周冬梅 宋遠圓 馬 華 殷松樓 殷寒秋

皮肌炎(dermatomyositis，DM)是一種累及肌肉、皮膚、肺和其他器官的自身免疫性疾病，間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)是其最常見的肺部并發(fā)癥[1]。快速進展性間質(zhì)性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)是DM-ILD的一個亞型,病情進展迅速，治療困難且病死率高，是影響疾病預(yù)后的重要因素[2,3]。

抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)抗體陽性DM 是炎癥性肌病的一個嚴(yán)重亞型，RP-ILD是抗MDA5抗體陽性DM患者死亡的主要原因，因預(yù)后差及病死率高而引起重視[4]?？筂DA5抗體陽性DM-RPILD的早期診斷對提高治療效果及改善預(yù)后十分重要[5]。臨床上需依靠臨床表現(xiàn)、病理學(xué)特征及影像學(xué)特征等對RP-ILD進行綜合診斷，但每種方法都有缺點，因此，尋找敏感度和特異性高的簡單易行的血清學(xué)標(biāo)志物對早期篩查抗MDA5抗體陽性DM并發(fā)RP-ILD具有重要的臨床意義。

抗Ro52抗體(anti-Ro52 antibody，Ro52-Ab)是一種肌炎相關(guān)性自身抗體，經(jīng)常在抗MDA5抗體陽性的DM患者中出現(xiàn)。據(jù)報道，Ro52-Ab和抗MDA5抗體雙陽性的DM患者發(fā)生RP-ILD的風(fēng)險較無Ro52-Ab的DM患者高[6]。C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)是一種炎性指標(biāo)，其與抗MDA5抗體陽性DM患者并發(fā)RP-ILD的關(guān)系尚不明確。本研究將通過分析中青年DM組、DM-RPILD組中的Ro52-Ab和CRP水平的不同，以探討Ro52-Ab和CRP聯(lián)合檢測對DM-RPILD的診斷意義。

對象與方法

1.研究對象：回顧性選取南京醫(yī)科大學(xué)炎性肌病及CTD相關(guān)ILD專病聯(lián)盟組織結(jié)構(gòu)(聯(lián)盟編號：2021030203)收集的2014年12月～2021年5月初診初治的抗MDA5抗體陽性的中青年DM患者169例，該組織結(jié)構(gòu)由華東地區(qū)的10家三級醫(yī)院組成。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合1975年Bohan等[7]的DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整；③患者年齡均≥18歲，且<60歲(18～44歲為青年，45～59歲為中年)[8，9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他相關(guān)性肌病；②合并其他結(jié)締組織??；③合并惡性腫瘤；④存在嚴(yán)重肝臟、腎臟、心臟功能不全者。RP-ILD定義為呼吸困難和低氧血癥在呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后1個月內(nèi)進行性加重，伴放射學(xué)上的肺間質(zhì)病變加重[10]。該研究得到徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)(倫理審批號：XYFY2021-KL253)。

2.研究方法：根據(jù)有無合并RP-ILD將其分為DM組(119例，無RP-ILD)和DM-RPILD組(50例，有RP-ILD)。收集患者的一般資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及HRCT結(jié)果，電話隨訪生存情況。如果患者在隨訪期間出現(xiàn)死亡，則被記錄為研究終點。采用免疫比濁法檢測CRP，試劑購自美國Beckman Coulter公司。Ro52-Ab和抗MDA5抗體由同一中心實驗室使用免疫印跡法測量，試劑購自德國EUROIMMUN公司。

結(jié) 果

1.抗MDA5抗體陽性的中青年DM-RPILD患者的臨床特點：研究入組的是抗MDA5抗體陽性中青年DM患者169例，其中DM-RPILD組50例，DM組119例。DM-RPILD患者與DM患者的臨床特征詳見表1。兩組患者的性別、年齡、病程、吸煙史、臨床表現(xiàn)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及肌酸激酶(CK)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是DM-RPILD組患者的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、紅細胞沉降率(ESR)、CRP、血清鐵蛋白(SF)水平顯著高于DM組患者。本研究中有100例(59.17%)抗MDA5抗體陽性的中青年DM患者合并Ro52-Ab陽性，且DM-RPILD組患者的Ro52-Ab陽性率顯著高于無RP-ILD組(80.00%與50.42%，P<0.05)。DM-RPILD組有24例(48%)患者死亡，病死率顯著高于無RP-ILD組且生存中位時間明顯小于無RP-ILD組。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.抗MDA5抗體陽性的中青年DM患者發(fā)生RP-ILD的危險因素：對可能危險因素進行二元Logistic回歸分析，將AST、LDH、ESR、CRP、SF及Ro52-Ab作為自變量，以抗MDA5抗體陽性的中青年DM患者是否發(fā)生RP-ILD作為因變量。CRP水平升高及Ro52-Ab陽性是抗MDA5抗體陽性中青年DM患者發(fā)生RP-ILD的危險因素，且Ro52-Ab陽性的抗MDA5陽性中青年DM患者并發(fā)RP-ILD是Ro52-Ab陰性患者的1.694倍，詳見表2。

表2 抗MDA5抗體陽性中青年DM患者發(fā)生RP-ILD的二元Logistic分析

3.CRP、Ro52-Ab及聯(lián)合檢測診斷抗MDA5抗體陽性中青年DM患者合并RP-ILD的價值：由ROC曲線可知，CRP、Ro52-Ab及二者聯(lián)合檢測診斷RP-ILD的曲線下面積分別為0.627、0.648和0.765，各指標(biāo)診斷RP-ILD的價值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3、圖1。各指標(biāo)曲線下面積經(jīng)Z檢驗結(jié)果顯示，CRP+Ro52-Ab聯(lián)合檢測的曲線下面積明顯高于CRP、Ro52-Ab單一檢測，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

表3 ROC曲線參數(shù)

表4 ROC曲線下面積比較

圖1 CRP、Ro52-Ab及聯(lián)合檢測評估抗MDA5抗體陽性中青年DM患者是否合并RP-ILD的ROC曲線

討 論

RP-ILD是抗MDA5抗體陽性DM患者常見且病死率較高的并發(fā)癥，在中國、日本等東亞國家相關(guān)報道較多[11～13]。Moghadam-Kia等[14]隨訪發(fā)現(xiàn),抗MDA5抗體陽性DM-RPILD患者的早期(隨訪1年)病死率高達71.4%。本研究結(jié)果顯示，抗MDA5抗體陽性中青年DM-RPILD患者臨床表現(xiàn)與抗MDA5陽性中青年DM患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但AST、LDH、ESR、CRP、SF、Ro52-Ab水平及病死率顯著高于無RP-ILD患者，且病死率大約是RP-ILD陰性組的10倍。Yamaguchi等[8]報道抗MDA5抗體陽性的老年(年齡≥60歲)與中青年(年齡<60歲)DM患者存在臨床特征差異，而筆者進行相關(guān)研究后所得結(jié)論相同。因此本研究選取抗MDA5抗體陽性中青年DM患者作為研究對象，進一步分析了Ro52-Ab、CRP與RP-ILD之間的關(guān)系，及二者聯(lián)合檢測診斷RP-ILD的價值。

眾所周知，雖然Ro52-Ab是最常用于干燥綜合征診斷的血清學(xué)標(biāo)志物，但也有文獻報道抗MDA5抗體陽性的皮肌炎患者，其Ro52-Ab陽性率也較高，同時有大部分研究發(fā)現(xiàn)該抗體與DM患者合并RP-ILD及不良預(yù)后相關(guān)。例如，Sabbaghd等[15]研究顯示，Ro52-Ab陽性青少年DM患者更容易合并ILD，預(yù)后更差。Xu等[6]分析83例抗MDA5抗體陽性的臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathicdermatomyositis,CADM)患者，發(fā)現(xiàn)Ro52-Ab在抗MDA5抗體陽性CADM-ILD中陽性率達74.7%，Ro52-Ab和抗MDA5抗體雙陽性CADM患者RP-ILD發(fā)生率較抗MDA5抗體單陽性患者高(54.8% vs 23.8%)，預(yù)后差。但也有少部分研究報道抗MDA5抗體陽性的CADM患者合并其他肌炎相關(guān)性抗體(包括Ro52-Ab)時，預(yù)后較抗MDA5抗體單陽性患者好[16]。本研究發(fā)現(xiàn)在抗MDA5抗體陽性中青年DM患者中，與無RP-ILD患者比較，RP-ILD患者有更高的Ro52-Ab陽性率，且二元Logistic回歸分析顯示其為抗MDA5陽性中青年DM-RPILD的危險因素，這與既往研究結(jié)果相同[6，15，17]。

有相關(guān)研究顯示，CRP在診斷細菌感染時特異性不佳，但其濃度上升是各種原因引起的炎性反應(yīng)和組織損傷的靈敏指標(biāo)，CRP水平與炎癥的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。因此，CRP是一種敏感度較高而特異性較低的全身性炎癥、組織損傷、感染的標(biāo)志物。ILD是一種炎性反應(yīng)過程，多種細胞因子及炎性介質(zhì)可刺激成纖維細胞使其過度增生，導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化的形成。Loh等[18]研究顯示，肺纖維化急性加重時CRP水平升高。CRP可反映抗MDA5抗體陽性DM的病情活動程度，在大部分抗MDA5抗體陽性DM-RPILD患者中顯著升高，但因其特異性較低，所以對DM-RPILD的診斷價值少有研究。本研究通過Logistics回歸分析得出CRP水平升高是抗MDA5抗體陽性中青年DM患者發(fā)生RP-ILD的危險因素(P<0.05)，進一步行ROC曲線顯示血清CRP在診斷抗MDA5抗體陽性DM并發(fā)RP-ILD時的特異性為91.6%,這與既往報道CRP特異性較低不一致，不排除樣本量少所致，可擴大樣本量，進一步探討CRP診斷RP-ILD的價值。

對抗MDA5抗體陽性中青年DM患者并發(fā)RP-ILD進行早期診斷，有利于及時干預(yù)、治療及改善患者預(yù)后，聯(lián)合檢測是其重要方法之一。本研究通過對Ro52-Ab、CRP進行聯(lián)合檢測，其ROC曲線下面積最大，診斷的真實性及價值較單一指標(biāo)檢測均明顯提高，敏感度為92.0%，明顯高于Ro52-Ab和CRP(88.0%和36.0%)。

本研究也存在一定的不足，沒有納入肺功能數(shù)據(jù)，以及存在回顧性研究固有的局限性。總之，Ro52-Ab陽性和CRP水平升高是抗MDA5抗體陽性中青年DM患者發(fā)生RP-ILD的危險因素，雖然兩者單一檢測對診斷抗MDA5抗體陽性中青年DM患者并發(fā)RP-ILD有一定的價值，但二者聯(lián)合檢測對診斷抗MDA5抗體陽性中青年DM患者并發(fā)RP-ILD的價值更高。