MHR、血尿酸與維持性血液透析患者預(yù)后的關(guān)系

申世華 楊 靜

血液透析是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者進(jìn)展到終末期腎病的最重要治療手段之一，隨著血液透析技術(shù)的不斷進(jìn)步，患者的生存時(shí)間明顯得到延長(zhǎng)，但維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者病死率仍較其他患者高[1]。早期識(shí)別并及時(shí)干預(yù)影響預(yù)后的相關(guān)因素對(duì)于提高血液透析患者預(yù)后至關(guān)重要。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血液透析患者體內(nèi)存在炎性狀態(tài)，并且與眾多并發(fā)癥相關(guān)，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此炎性反應(yīng)也受到越來(lái)越多的關(guān)注[2]。單核細(xì)胞/高密度脂蛋白比值(mononuclear cell high-density lipoprotein ratio，MHR)是全身炎性反應(yīng)的代表性標(biāo)志物,是心腦血管不良事件的危險(xiǎn)因素[3,4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，MHR與MHD患者透析充分性、微炎癥狀態(tài)及營(yíng)養(yǎng)狀況密切相關(guān)[5]。目前尚無(wú)MHR與MHD患者預(yù)后間關(guān)系的研究，而關(guān)于血尿酸(serum uric acid，SUA)水平與MHD患者全因死亡之間的關(guān)系尚存在較大的爭(zhēng)議，本研究旨在探索MHR、SUA與MHD患者預(yù)后中的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：本研究獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)的同意和批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：倫研批第2020-009-01)，選取2017年1月1日～2020年6月30日在合肥市第一人民醫(yī)院治療的維持性血液透析患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，性別不限。(2)透析齡≥3個(gè)月的規(guī)律進(jìn)行透析的患者。(3)所需臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并血液系統(tǒng)疾病、消化道大出血等影響血常規(guī)結(jié)果的患者。(2)近期存在明確感染者。(3)合并惡性腫瘤、消化性潰瘍等消耗性疾病患者。(4)合并精神或認(rèn)知障礙或接受器官移植的患者。(5)同時(shí)行腹膜透析者。(6)拒絕參與本研究者。

2.方法：(1)資料收集及隨訪：收集所有篩查患者的基礎(chǔ)情況，包括年齡、性別、身高、體重、疾病診斷等信息。其中男性144例(67%)，女性71例(33%)；患者平均年齡65.66±13.93歲，60歲及以上患者141例(65.6%)；平均透析時(shí)間5.25±4.16年；原發(fā)病包括糖尿病腎病74例(34.4%)，慢性腎小球腎炎64例(29.8%)，高血壓腎損傷36例(16.7%)，多囊腎14例(6.5%)，其他27例(12.5%)。(2)測(cè)定入組患者血液透析前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：例如，血常規(guī)、血白蛋白、前白蛋白、腎功能、血脂、全段甲狀旁腺激素、血清鐵蛋白等。(3)所有患者隨訪：至研究終止日期2021年6月30日，終點(diǎn)事件為全因死亡。

結(jié) 果

1.患者死亡情況：至隨訪結(jié)束時(shí)，215例患者中死亡組57例，生存組158例。57例死亡患者中，死亡原因?yàn)樾难苁录?9例(33.3%)，感染15例(26.3%)，腦卒中7例(12.3%)，消化道出血3例(5.3%)，多器官衰竭2例(3.5%)，原因不明11例(19.3%)。

2.兩組生化指標(biāo)比較：患者的性別、體重指數(shù)、透析時(shí)間、總膽固醇、甘油三酯、尿素氮、鈣、高密度脂蛋白及全段甲狀旁腺激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與生存組比較，死亡組患者年齡更大，單核細(xì)胞及MHR水平更高，而SUA、血紅蛋白、白蛋白、肌酐、血磷水平更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組基本資料的比較

3.多因素Logistic回歸分析: 在所有MHD患者中，以生存/死亡(0/1)為因變量，納入了年齡、血紅蛋白、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、MHR、白蛋白、肌酐、尿酸、磷多項(xiàng)因素后，多因素Logistic回歸分析提示MHR、SUA是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，詳見表2。

表2 維持性血液透析患者全因死亡的多因素Logistic回歸分析

4.MHR、SUA對(duì)MHD患者全因死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值:根據(jù)患者全因死亡繪制MHR、SUA的ROC曲線，選擇約登指數(shù)最大值為截?cái)嘀?，MHR≥0.46時(shí)、SUA≤345.45μmol/L時(shí)，MHD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,詳見表3。

表3 ROC分析結(jié)果(n=215)

討 論

維持性血液透析患者普遍存在慢性微炎癥狀態(tài)，許多研究表明，慢性炎癥是透析患者病死率和心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2,6]。造成這種炎癥狀態(tài)的原因可能與尿毒癥毒素、氧化應(yīng)激、透析器及管路等透析耗材所造成的免疫反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂等諸多因素相有關(guān)。同時(shí)慢性微炎癥狀態(tài)也與動(dòng)脈粥樣硬化、營(yíng)養(yǎng)不良等透析并發(fā)癥有關(guān)，而這些都是影響透析患者預(yù)后的重要因素。

MHR是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的敏感度和特異性均較高的新型炎癥標(biāo)志物，能準(zhǔn)確地反映患者體內(nèi)的炎性狀態(tài)，可用于預(yù)測(cè)心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝性疾病等疾病活動(dòng)與預(yù)后[7～10]。單核細(xì)胞被認(rèn)為在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，它可以通過(guò)黏附分子遷移到內(nèi)皮下，在受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞上，轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，吞噬氧化的低密度脂蛋白，然后轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，與血管平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞基質(zhì)等一起形成纖維帽。而高密度脂蛋白具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和內(nèi)皮保護(hù)作用，可分別降低單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表面CD11b 和黏附因子的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞趨化蛋白的產(chǎn)生，從而阻止單核細(xì)胞的活化，起到抗炎作用[11]。

有研究表明，高密度脂蛋白可通過(guò)抗氧化作用減輕足細(xì)胞損傷[12]。Kanbay等[13]研究顯示，在透析前CKD患者中，MHR和估算的腎小球?yàn)V過(guò)率之間呈顯著負(fù)相關(guān)。另有研究也表明，高水平MHR是CKD患者腎臟不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與CKD患者腎功能下降密切相關(guān)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，在腹膜透析患者中，MHR與腹膜透析患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[15,16]。目前尚未有MHR在維持性血液透析患者全因死亡的相關(guān)報(bào)道。而本研究發(fā)現(xiàn)，MHR也是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=41.904，P<0.05)?？紤]與尿毒癥患者體內(nèi)毒素可明顯抑制肝臟合成高密度脂蛋白，導(dǎo)致患者血清高密度脂蛋白降低，而高密度脂蛋白水平的降低削弱了其抗炎和抗氧化作用，減輕了對(duì)單核細(xì)胞活性的抑制作用。本研究中也發(fā)現(xiàn)，死亡組患者單核細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于生存組，但回歸分析中發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)并非MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，所以MHD的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)可能是基于MHR的單核細(xì)胞促炎作用和高密度脂蛋白抗炎作用的共同協(xié)同作用。本研究中ROC曲線顯示，根據(jù)MHR預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的曲線下面積為0.717(95%CI：0.634～0.8，P<0.01)。表明使用MHR評(píng)估MHD患者的預(yù)后是有意義的，并確定了MHR為0.46是預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的最佳臨界值。

本研究發(fā)現(xiàn)，校正多項(xiàng)混雜因素后，低SUA也是預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在一般人群中，高尿酸血癥已是心血管事件和全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在血液透析患者中SUA的濃度與預(yù)后的關(guān)系則遠(yuǎn)較普通患者和CKD患者復(fù)雜。有研究認(rèn)為高血尿酸水平是MHD患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素[17]。也有研究發(fā)現(xiàn)血液透析患者的病死率與尿酸水平呈“J”型相關(guān)[18]。而本研究發(fā)現(xiàn)低血尿酸水平是MHD患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與相關(guān)研究結(jié)果是一致的[19,20]。對(duì)于血液透析患者低尿酸水平與全因病死率之間關(guān)聯(lián)的機(jī)制目前尚未完全清楚，研究認(rèn)為血尿酸是透析患者營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)，低血尿酸的血液透析患者病死率上升被認(rèn)為是營(yíng)養(yǎng)不良的結(jié)果[21]；另一方面血尿酸也是一種強(qiáng)大的氧自由基清除劑，具有抗氧化和抗炎作用，低尿酸組患者炎性狀態(tài)可能更明顯。ROC曲線顯示，根據(jù)SUA預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的曲線下面積為0.644(95%CI：0.553～0.735，P<0.05)，表明使用SUA評(píng)估MHD患者的預(yù)后也是有意義的，并確定了SUA為345.45μmol/L是預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的最佳臨界值。

綜上所述，MHR、SUA可獨(dú)立于其他因素預(yù)測(cè)MHD患者全因死亡的風(fēng)險(xiǎn), 且作為透析患者常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，操作簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，有望成為MHD患者預(yù)后評(píng)估的新的生物學(xué)標(biāo)志物。本研究存在一定局限性，首先，本研究為單中心研究，樣本量相對(duì)較少。其次，本研究為回顧性研究設(shè)計(jì)，排除了部分?jǐn)?shù)據(jù)資料不完整的患者，導(dǎo)致在一定程度上出現(xiàn)選擇偏倚。今后仍需開展大樣本量、多中心、前瞻性試驗(yàn)研究，且增加對(duì)患者的長(zhǎng)期預(yù)后的隨訪，獲得更多MHR、SUA對(duì)于預(yù)測(cè)MHD患者預(yù)后的確切臨床意義的證據(jù)。