FAR聯(lián)合NLR對可切除胰頭癌患者預(yù)后的價值

陳艷浩 王 驥 馬紅欽 劉 利 杜羽升 趙文星

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)惡性程度高，預(yù)后差，胰頭癌占PC的70%～80%[1]。胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy，PD)是治療胰頭癌的主要手術(shù)方式，也是獲得根治的唯一途徑[2]。相關(guān)研究顯示，接受PD的患者中位生存期僅為13個月[3]。但其預(yù)后多與術(shù)后病理指標(biāo)相關(guān)，術(shù)前缺乏相應(yīng)的手段，目前臨床常用術(shù)前影像學(xué)檢查及血清腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)并不能有效預(yù)測患者預(yù)后，而是否進(jìn)行新輔助化療等治療，需要在術(shù)前即判斷出患者的預(yù)后并以此制定個體化治療方案。

近年來研究證實，術(shù)前炎癥、凝血功能異常和營養(yǎng)不良在許多惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[4]。研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)與PC的不良預(yù)后相關(guān)，高NLR值患者的中位生存時間縮短[5]。同時，越來越多的研究表明機體的凝血和抗凝血功能平衡受腫瘤影響，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)和血漿白蛋白(albumin，ALB)均可預(yù)測腫瘤患者預(yù)后[6, 7]。嚴(yán)征遠(yuǎn)等[8]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者中纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen-albumin ratio，F(xiàn)AR)聯(lián)合炎癥指標(biāo)，可在術(shù)前較為準(zhǔn)確的預(yù)測患者的預(yù)后，但在胰頭癌患者中尚未有報道。本研究旨在探尋術(shù)前FAR聯(lián)合術(shù)前NLR對胰頭癌患者的預(yù)后價值并為術(shù)前評估提供參考依據(jù)。

對象與方法

1.一般資料:選取2014年3月～2020年9月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行胰十二指腸切除術(shù)的99例胰頭癌患者為胰頭癌組，胰腺良性病變患者78例為胰腺良性病變組，同期健康體檢者80例為正常對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整，包括疾病分期、病理診斷、術(shù)前生化、凝血功能、腫瘤標(biāo)志物、完整隨訪等；②所有患者均為初診未接受任何治療；③所有患者均在確診后于本中心完成PD；④患者術(shù)前無感染、發(fā)熱。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他惡性腫瘤；②合并其他臟器嚴(yán)重功能損害；③合并結(jié)締組織病、炎癥性疾病，術(shù)前使用抗凝藥物或輸注白蛋白；④術(shù)前放化療。

2.觀察指標(biāo):觀察并分析3組患者性別、年齡、腫瘤TNM分期、糖類抗原19-9(CA19-9)、ALB、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、腫瘤直徑、分化程度等。FAR、NLR的計算方法：FAR=術(shù)前外周血纖維蛋白原水平/白蛋白水平，NLR=術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)。通過ROC曲線得出術(shù)前FAR、NLR最佳截斷值，根據(jù)最佳截斷值分別賦予不同分值，其中，F(xiàn)AR<0.09和≥0.09分別賦予0分和1分；NLR<3.10和≥3.10分別賦予0分和1分。上述兩項指標(biāo)評分相加即為FAR-NLR評分，將所有患者分為3組：0分定義為既無高FAR也無高NLR值；1分定義為僅高FAR或單純高NLR值；2分定義為高FAR同時伴有高NLR值。

3.隨訪：采用門診、住院病歷查閱及電話聯(lián)系方式隨訪。前1年每3個月隨訪1次，2～5 年每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次，隨訪時間截止至2021年4月或患者死亡?？偵嫫?overall survival，OS)：從診斷至死亡或隨訪截止日期。

結(jié) 果

1.3組研究對象的基本資料及FAR、NLR水平對比:胰頭癌組男性59例，女性40例，患者年齡63.2±10.5歲。良性病變組男性54例，女性24例，患者年齡62.0±8.0歲。正常對照組男性57例，女性23例，年齡59.0±9.1歲。3組研究對象性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。各組血清FAR、NLR水平比較，詳見表1。

表1 3組間FAR、NLR水平比較

NLR.術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值;FAR.術(shù)前纖維蛋白原與白蛋白比值；與正常對照組比較，*P<0.05；與胰腺良性病變組比較，#P<0.05

2.FAR、NLR最佳界值的確定:通過FAR、NLR的ROC曲線分析可得，F(xiàn)AR預(yù)測胰頭癌患者預(yù)后的AUC為0.749(95%CI：0.642～0.857)，當(dāng)FAR取0.09時，此時敏感度為65.33%，特異性為70.83%。NLR預(yù)測胰頭癌患者預(yù)后的AUC為0.767(95%CI：0.665～0.868)，當(dāng)NLR取3.10時，此時敏感度為57.97%，特異性為87.5%。FAR-NLR聯(lián)合預(yù)測胰頭癌患者預(yù)后的AUC均高于FAR及NLR(AUC為0.807，95%CI：0.722～0.891，敏感度為65.33%，特異性為95.81%)，詳見圖1。

圖1 FAR、NLR及二元Logistic回歸聯(lián)合預(yù)測概率的ROC曲線

3.FAR-NLR與胰頭癌患者臨床特征的相關(guān)性:在胰頭癌組99例患者中，F(xiàn)AR-NLR0分組22例，F(xiàn)AR-NLR1分組38例，F(xiàn)AR-NLR2分組39例。統(tǒng)計學(xué)分析顯示術(shù)前FAR-NLR分值升高與術(shù)后腹腔感染、胰瘺有關(guān)(P<0.05),詳見表2。

表2 FAR-NLR與胰頭癌患者臨床特征分析[n(%)]

4.FAR、NLR與胰頭癌患者生存期的相關(guān)性:FAR-NLR0、1、2分組比較，2分組中位OS為9個月，1分組中位OS為14個月，0分組中位OS為28個月，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，詳見圖2。

圖2 不同F(xiàn)AR-NLR組胰頭癌患者生存曲線的比較

5.影響胰頭癌患者OS的危險因素分析：單因素分析結(jié)果顯示，對OS有顯著影響的是腫瘤直徑、分化程度、FAR-NLR、胰瘺(P<0.05)。多因素COX分析模型表明術(shù)前FAR-NLR、腫瘤直徑、分化程度是影響胰頭癌患者OS的獨立危險因素(P<0.05)，詳見表3。

表3 影響胰頭癌患者OS的單因素及多因素分析

討 論

隨著外科手術(shù)及器械的不斷進(jìn)步，腫瘤根治性切除率在不斷提高，但胰頭癌患者的預(yù)后并未得到顯著的改善[9]。目前預(yù)后評估因素主要包括腫瘤分化程度、腫瘤直徑、TNM分期等術(shù)后病理學(xué)指標(biāo)，缺乏特異的術(shù)前相關(guān)預(yù)測指標(biāo)。近年來涌現(xiàn)出多種血液學(xué)相關(guān)預(yù)后指標(biāo)，但目前研究的血液學(xué)指標(biāo)對于胰頭癌預(yù)后評估效果不佳[10]；迫切需要尋找穩(wěn)定、特異的預(yù)后指標(biāo)，對患者進(jìn)行危險分層，篩選出高危人群，進(jìn)而對其進(jìn)行個體化治療，提高患者生存期[11]。

凝血功能異常和營養(yǎng)不良與惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)。Li等[12]研究發(fā)現(xiàn)FAR可在多種實體瘤如胃癌、結(jié)直腸癌中進(jìn)行預(yù)后評估。FIB是由肝細(xì)胞和肝惡性細(xì)胞合成的凝血相關(guān)蛋白，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移[13～15]。ALB不僅反映癌癥患者的營養(yǎng)狀況，而且與全身炎癥有關(guān)[16]。近年來研究證實，NLR是評估多種消化道腫瘤預(yù)后的一項新的血液學(xué)指標(biāo)，由中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞對比形成[17,18]。中性粒細(xì)胞不僅能夠產(chǎn)生細(xì)胞因子，且分泌活性氧和蛋白酶等物質(zhì)，刺激血管內(nèi)皮生長因子釋放，從而加速腫瘤的增殖和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[19]。淋巴細(xì)胞計數(shù)主要體現(xiàn)機體抗腫瘤的免疫狀態(tài)，淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少提示機體免疫功能異常，抗腫瘤功能低下[20]。當(dāng)NLR增高時促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)等釋放，從而抑制了自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)和活化T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)，使腫瘤微環(huán)境改變，促進(jìn)腫瘤生長。本研究嘗試將FAR與NLR聯(lián)合起來，F(xiàn)AR-NLR既包括炎性指標(biāo)，又納入營養(yǎng)狀況及凝血功能，能夠更好地反映患者全身免疫狀態(tài)與炎癥之間的關(guān)系，且FAR-NLR聯(lián)合預(yù)測胰頭癌患者預(yù)后的AUC、敏感度及特異性均高于單獨預(yù)測指標(biāo)，能更好地通過術(shù)前指標(biāo)預(yù)測患者預(yù)后。

從生存分析中得出，隨著FAR-NLR分值的升高，患者的生存時間逐漸縮短。原因可能為隨著炎性指標(biāo)的升高，機體產(chǎn)生更多的生物活性物質(zhì)誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。淋巴細(xì)胞、ALB降低，損害宿主的抗癌免疫功能，增加腫瘤細(xì)胞擴散的發(fā)生率，造成患者生存時間縮短。高FAR-NLR提示患者預(yù)后不良，因此對FAR-NLR高的患者盡可能提供個體化的聯(lián)合治療例如更加積極地進(jìn)行術(shù)前的新輔助治療等。COX單因素分析中，腫瘤直徑、分化程度、FAR-NLR、胰瘺是胰頭癌患者的不良預(yù)后因素，多因素COX分析表明FAR-NLR、腫瘤直徑、分化程度是影響胰頭癌患者總體生存率的獨立危險因素。綜上所述，術(shù)前FAR-NLR水平是胰頭癌根治性手術(shù)后患者OS的獨立危險因素，其作為一種新的術(shù)前預(yù)后預(yù)測模型，其具有簡單易得，重復(fù)性好等優(yōu)勢，通過術(shù)前對患者進(jìn)行評分篩選出高分患者并結(jié)合CT、MRI、超聲內(nèi)鏡等術(shù)前影像學(xué)檢查初步判斷腫瘤直徑、與血管關(guān)系、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，高?；颊呖煽紤]積極行術(shù)前新輔助治療，以達(dá)到降期治療目的，爭取手術(shù)機會，提高患者遠(yuǎn)期生存率。

本研究中胰頭癌組患者的FAR(0.11±0.33)及NLR(3.76±3.74)水平均明顯高于良性病變組[FAR(0.07±0.03)，NLR(2.53±1.58)]與正常對照組[FAR(0.05±0.01)，NLR(1.93±0.74)]，說明了胰頭癌患者術(shù)前即出現(xiàn)炎性指標(biāo)高、營養(yǎng)差及免疫功能低下。筆者對99例胰頭癌患者的臨床特征與術(shù)前FAR-NLR的關(guān)系進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示FAR-NLR分值升高與腹腔感染、胰瘺有關(guān)(P<0.05)，進(jìn)一步說明炎性指標(biāo)高、營養(yǎng)不良、免疫力低下的患者吻合口愈合不良發(fā)生率更高、更容易發(fā)生胰瘺及腹腔感染，而胰瘺也可引起腹腔感染、甚至大出血死亡。目前，研究者普遍認(rèn)為胰腺質(zhì)地柔軟、胰管直徑小、術(shù)中出血量大、術(shù)前ALB是臨床胰瘺的獨立危險因素[21]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)AR-NLR分值高者發(fā)生胰瘺腹腔感染的風(fēng)險較高，為術(shù)后早期識別胰瘺、腹腔感染提供了新的預(yù)測指標(biāo)，術(shù)前FAR-NLR評分較高的患者可術(shù)前予以腸內(nèi)營養(yǎng)支持及靜脈輸注人血白蛋白等措施改善患者營養(yǎng)，預(yù)防性使用抗生素等抗炎治療措施降低胰瘺、腹腔感染發(fā)生的機會，改善患者圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。

本研究為小樣本量、單中心的回顧性研究，今后需要開展大規(guī)模、多中心、前瞻性研究，有助于進(jìn)一步探討FAR-NLR對胰頭癌患者預(yù)后的影響，從而更好地指導(dǎo)治療。