前列地爾聯(lián)合ACEI治療糖尿病腎病的Meta分析

何佳敏 樊文星 陳廣梅 曹玲艷

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者經(jīng)常出現(xiàn)的一種微血管并發(fā)癥，流行病學(xué)研究表明，40%的糖尿病患者在疾病發(fā)展過程中會(huì)合并有糖尿病腎病[1]。腎臟血流動(dòng)力學(xué)的改變及炎性反應(yīng)是DN的兩大重要發(fā)病機(jī)制[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)是臨床上治療DN的常用藥物，能有效延緩腎功能惡化[3]。而前列地爾不僅可以改善腎臟的血液循環(huán)，還能抑制炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕腎臟炎性反應(yīng)，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。此外，一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，前列地爾還能減弱高糖誘導(dǎo)的腎臟細(xì)胞凋亡[4]。臨床上，二者常常聯(lián)合應(yīng)用干預(yù)DN的進(jìn)展，但對(duì)于兩種藥物聯(lián)用的療效及安全性缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因而本研究基于循證醫(yī)學(xué)的研究方法，在常規(guī)治療(包括控制血糖、血壓、脂肪代謝紊亂等)的基礎(chǔ)上，設(shè)定治療組的干預(yù)措施為前列地爾和ACEI聯(lián)用，對(duì)照組的干預(yù)措施為ACEI單藥治療，對(duì)兩組間的治療效果和安全性進(jìn)行Meta分析，為前列地爾和ACEI在DN患者的應(yīng)用提供循證支持。

資料與方法

1.檢索策略:通過PubMed、The Cochrane library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。中文檢索詞為“糖尿病腎病”、“前列地爾”、“凱時(shí)”、“普利”，以中國(guó)知網(wǎng)為例，中文檢索式為“SU=糖尿病腎病 AND SU=前列地爾 AND SU=普利；SU=糖尿病腎病AND SU=凱時(shí)AND SU=普利”。英文檢索詞為“diabetic nephropathy”、“alprostadil”、“angiotensin converting enzyme inhibitors”、“ACEI”，以PubMed為例，英文檢索式為“((ACEI) OR (angiotensin converting enzyme inhibitors)) AND ((diabetic nephropathy) OR (diabetic kidney disease)) AND ((((((((((PGE1alpha) OR (prostaglandin E1alpha)) OR (PGE1)) OR (Lipo-PGE1)) OR (Lipo PGE1)) OR (prostaglandin E1)) OR (caverject)) OR (edex)) OR (prostavasin)) OR (alprostadil))”。檢索的時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年10月。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT);②研究對(duì)象：嚴(yán)格遵循WHO的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)且按照Mogensen糖尿病腎病分期標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為糖尿病腎?、笃诨颌羝?，并排除糖尿病以外的腎損害;③干預(yù)措施：治療組為常規(guī)治療(控制血糖、血壓、脂肪代謝紊亂等)+前列地爾+ACEI；對(duì)照組為常規(guī)治療+ACEI。兩組治療的具體劑量及療程均不限。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①非RCT；②統(tǒng)計(jì)學(xué)方法錯(cuò)誤、信息不全、重復(fù)出版的文獻(xiàn)；③診斷不符的臨床研究；④研究對(duì)象在實(shí)施干預(yù)前未做基線對(duì)比；⑤非中文或英文文獻(xiàn)。

3.觀察指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)：尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、24h尿蛋白定量；次要結(jié)局指標(biāo)：血肌酐、尿素氮、空腹血糖、糖化血紅蛋白、不良反應(yīng)。

4.文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取:由兩位研究人員分別按照上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，遇到分歧時(shí)由第3位研究人員決定是否納入該文獻(xiàn)。最后，從最終納入的文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)：作者、出版年份、研究對(duì)象的年齡及性別、樣本含量、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)及其平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

5.質(zhì)量評(píng)價(jià):采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)估隨機(jī)方法、是否分配隱藏、盲法使用情況、數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他可能的偏倚。結(jié)果采用低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不清楚描述。

6.數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:使用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)或均數(shù)差(mean difference，MD)表示，計(jì)數(shù)資料使用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)表示。本研究為計(jì)量資料，置信區(qū)間為95%。使用CochraneI2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性，顯著水平為α=0.01。P>0.10，I2<50%時(shí)，表明各研究間同質(zhì)性較強(qiáng)，在分析時(shí)選用固定效應(yīng)模型；反之則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。為降低異質(zhì)性，將納入患者分為兩個(gè)亞組進(jìn)行分析：隨機(jī)尿白蛋白/肌酐為30～300mg/g或尿白蛋白排泄率為20～200μg/min為微量白蛋白尿組，隨機(jī)尿白蛋白/肌酐>300mg/g或尿白蛋白排泄率>200μg/min為大量白蛋白尿組[5]。同時(shí)，還需進(jìn)行敏感度分析。合并效應(yīng)值采取Z檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果:共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)531篇，按照上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后最終納入17篇文獻(xiàn)，包括16篇中文文獻(xiàn)以及1篇英文文獻(xiàn)，具體過程見圖1?？傆?jì)1379例患者，治療組717例，對(duì)照組662例。所有納入研究基線均可比(P>0.05)。納入研究的基本信息詳見表1，納入研究干預(yù)前的基線特征詳見表2。

表2 納入研究干預(yù)前的基線特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本信息

2.納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià):17篇納入文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，其中有3篇使用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余未說明具體方法；所有納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏；所有納入文獻(xiàn)中，有3篇提及“單盲”，但并未描述具體實(shí)施方法；所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均完整(圖2)。

圖2 納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)

3.療效評(píng)價(jià):(1)主要結(jié)局指標(biāo)：1)UAER：12篇文獻(xiàn)分析了UAER水平[6～9,11,13,14,16～18,20,22]。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，因原始文獻(xiàn)使用單位不一致，因此使用SMD表示，與對(duì)照組比較，前列地爾聯(lián)合ACEI能降低DN患者不同階段的UAER水平，其中微量白蛋白尿組(SMD=-1.54，95% CI：-2.14～-0.94，Z=5.03，P<0.001)；大量白蛋白尿組(SMD=-3.43，95% CI：-5.6～-1.26，Z=3.1，P=0.002)，詳見圖3。2)24h尿蛋白定量：10篇文獻(xiàn)分析了24h尿蛋白定量水平[6,8,10,15～17,19～22]。結(jié)果表明，治療組與對(duì)照組比較，在降低DN患者的24h尿蛋白方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中微量白蛋白尿組(MD=-0.1，95%CI：-0.16～-0.04，Z=3.45，P<0.001)；大量白蛋白尿組(MD=-0.55，95% CI：-0.61～-0.49，Z=19.26，P<0.001)，詳見圖4。(2)次要結(jié)局指標(biāo)：1)血肌酐：12篇文獻(xiàn)分析了血肌酐水平[6～9,12～16,18,19,22]。與對(duì)照組比較，前列地爾聯(lián)合ACEI能顯著降低DN患者血肌酐水平，其中微量白蛋白尿組(MD=-4.33，95% CI：-8.71～-0.06，Z=1.93，P=0.05)；大量白蛋白尿組(MD=-26.92，95% CI:-32.78～-21.07，Z=9.01，P<0.001)。2)尿素氮：10篇文獻(xiàn)分析了尿素氮水平[6,8,9,12,13,15,16,18,19,22]。對(duì)于降低DN患者的尿素氮水平，治療組與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中微量白蛋白尿組(MD=-0.59，95% CI：-1.23～-0.05，Z=1.8，P=0.07)；大量白蛋白尿組(MD=-2.48，95% CI:-3.19～-1.76，Z=6.81，P<0.001)。3)空腹血糖：2篇文獻(xiàn)分析了空腹血糖水平[9, 11]。治療組與對(duì)照組比較，對(duì)于降低DN患者的空腹血糖水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.2，95% CI：-0.33～-0.06，Z=2.88，P=0.004)。4)糖化血紅蛋白：4篇文獻(xiàn)分析了糖化血紅蛋白水平[9,11,12,14]。治療組與對(duì)照組比較，在降低DN患者的糖化血紅蛋白方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.09，95% CI:-0.25～-0.06，Z=1.22，P=0.22)。

圖3 前列地爾聯(lián)合ACEI對(duì)UAER的影響

圖4 前列地爾聯(lián)合ACEI對(duì)24h尿蛋白定量的影響

4.安全性評(píng)價(jià)：所有納入文獻(xiàn)中有11篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)[6,7,9,11,12,14～16,18,20,22]。主要表現(xiàn)為針劑注射部位的局部疼痛及一過性皮膚發(fā)紅、頭痛、干咳、血管炎等，后三者為ACEI的不良反應(yīng)，未經(jīng)治療均自愈。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果表明，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.49，95% CI:0.88～2.50，P=0.13)，詳見圖5。表明聯(lián)用前列地爾并未明顯增加不良反應(yīng)，安全性較好。

圖5 治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)的Meta分析

5.發(fā)表偏移分析：對(duì)納入研究的UAER(圖6)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。發(fā)表偏移可能與樣本量小、研究質(zhì)量較低有關(guān)。

圖6 發(fā)表偏移分析

6.敏感度分析：UAER、24h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮均存在異質(zhì)性高的現(xiàn)象，需要進(jìn)行敏感度分析。本研究逐一剔除了單個(gè)研究后評(píng)估其對(duì)總效應(yīng)值的影響，結(jié)果較未剔除之前比較，發(fā)現(xiàn)單篇研究并未明顯影響合并結(jié)果，提示本研究的結(jié)果比較穩(wěn)健。

討 論

隨著糖尿病腎病的病情進(jìn)展，腎臟血流動(dòng)力學(xué)的紊亂引起的腎小球內(nèi)高壓、高灌注、高濾過狀態(tài)持續(xù)存在[23]。在這樣的影響下，腎小管上皮細(xì)胞缺氧、損傷，導(dǎo)致腎動(dòng)脈硬化[24]。此外，血液動(dòng)力學(xué)的改變還會(huì)引起體內(nèi)的炎性反應(yīng)[25]。大量炎性細(xì)胞因子持續(xù)、低水平活躍，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，加重腎臟的纖維化進(jìn)程[26]。因此，為延緩DN進(jìn)展，血流動(dòng)力學(xué)紊亂和炎性反應(yīng)的管理十分重要。ACEI可以抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)，減輕周圍血管阻力作用，同時(shí)加強(qiáng)激肽-緩激肽系統(tǒng)(kinins bradykinin system，KKS)作用，擴(kuò)張血管，有效改善腎臟的血流動(dòng)力學(xué)，是治療DN的首選藥物[27]。此外，有研究表明，ACEI可通過抑制生長(zhǎng)因子直接延緩腎小球硬化進(jìn)程[28]。

前列地爾的主要成分是前列腺素E1(prostaglandin E1，PGE1)，可發(fā)揮多種作用治療DN：增加環(huán)磷酸腺苷的水平，從而起到很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，改善腎臟的血液循環(huán)；抑制血栓素A2的合成以及血小板的聚集，改善腎臟微循環(huán)灌注；減輕胰島素抵抗；抑制細(xì)胞炎性細(xì)胞因子的活性，減輕炎性反應(yīng)，對(duì)腎臟具有積極的保護(hù)作用[29～31]。兩者在保護(hù)腎臟功能、降低蛋白尿的作用機(jī)制上具有互補(bǔ)效應(yīng)。一項(xiàng)基礎(chǔ)研究也表明，與PGE1或 ACEI單藥治療比較，PGE1與AGEI的組合可通過多個(gè)靶點(diǎn)更顯著地保護(hù)腎功能，二者聯(lián)用更有利于延緩DN患者腎臟病變[32]。本研究運(yùn)用Meta分析的方法對(duì)前列地爾聯(lián)合ACEI與ACEI單藥治療DN進(jìn)行療效分析。結(jié)果表明,無論是微量白蛋白尿組還是大量白蛋白尿組的DN患者，與單用ACEI比較，前列地爾與ACEI聯(lián)合用藥在降低UAER、24h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、空腹血糖等方面具有更明顯的療效。這表明前列地爾與 AGEI 的組合更有利于延緩DN患者腎臟病變。

本文納入的17篇原始文獻(xiàn)中，有11篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)，未經(jīng)治療均自愈，未影響研究過程[6,7,9,11,12,14～16,18,20,22]。提示前列地爾與ACEI聯(lián)合用藥的安全性較好。敏感度分析結(jié)果顯示，本研究的結(jié)果比較穩(wěn)健，對(duì)DN的臨床治療具有一定的參考價(jià)值，臨床可多采用兩者聯(lián)合用藥。本文已進(jìn)行亞組分析，但仍存在相對(duì)高的異質(zhì)性，原因可能與藥物使用劑量、療程及獲取數(shù)據(jù)的方法有關(guān)。

綜上所述，前列地爾與ACEI聯(lián)合用藥可以顯著降低DN患者的UAER、24h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮、空腹血糖且安全性較好。但本研究納入的臨床研究質(zhì)量不高，且存在發(fā)表偏移，故尚需開展大規(guī)模、高質(zhì)量、多中心的RCT研究，以獲得更加可靠的結(jié)論，從而為上述結(jié)論驗(yàn)證。