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    基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫的恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗不良反應(yīng)信號挖掘

    2022-03-29 23:35:13吳紫陽何娜程吟楚翟所迪劉維
    中國藥房 2022年6期
    關(guān)鍵詞:藥品報(bào)告數(shù)據(jù)庫

    吳紫陽 何娜 程吟楚 翟所迪 劉維

    中圖分類號 R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408(2022)06-0740-05

    DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.06.16

    摘 要 目的 分析恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗上市后的藥品不良反應(yīng)(ADR)信號,為臨床用藥安全提供參考。方法 利用美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FAERS)數(shù)據(jù)庫,使用OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺,收集恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗從美國上市至2021年9月30日的ADR報(bào)告。采用頻率法檢測恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的ADR信號,并分別按照發(fā)生頻次和信號強(qiáng)度進(jìn)行排序。結(jié)果與結(jié)論 分別獲得恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗相關(guān)的ADR報(bào)告2 319、3 178份,檢測到ADR信號分別為215、329個(gè)。按發(fā)生頻次排序,兩種藥物發(fā)生頻次最多的ADR分別是血小板計(jì)數(shù)降低(109例)和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(198例),均可見于其藥品說明書;按信號強(qiáng)度排序,恩美曲妥珠單抗的蜘蛛痣(報(bào)告比值比為451.46)和維布妥昔單抗的非感染性心內(nèi)膜炎(報(bào)告比值比為304.35)位列首位,均未被其藥品說明書提及。建議臨床不僅應(yīng)關(guān)注兩種藥物所致最常見的血液及淋巴系統(tǒng)ADR,還應(yīng)關(guān)注恩美曲妥珠單抗致蜘蛛痣和維布妥昔單抗致非感染性心內(nèi)膜炎等藥品說明書中未報(bào)道的ADR。

    關(guān)鍵詞 恩美曲妥珠單抗;維布妥昔單抗;不良反應(yīng);美國食品藥品監(jiān)督管理局藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng);數(shù)據(jù)挖掘

    Data mining of adverse drug reaction signals for ado-trastuzumab emtansine and brentuximab vedotin based on FAERS database

    WU Ziyang1,2,HE Na1,2,CHENG Yinchu1,2,ZHAI Suodi1,2,LIU Wei1,2(1. Dept. of Pharmacy, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China; 2. Institute for Drug Evaluation, Peking University Health Science Center, Beijing 100191, China)

    ABSTRACT? ?OBJECTIVE To analyze the adverse drug reaction (ADR) signals of ado-trastuzumab emtansine and brentuximab vedotin, so as to provide reference for clinical medication safety. METHODS Using the FDA adverse drug event reporting system (FAERS) database and OpenVigil 2.1 data platform, the ADR of the two drugs were collected from being approved by FDA to the Sep. 30th, 2021. The ADR signals were detected by frequency method and sorted according to the occurrence frequency and signal strength respectively. RESULTS & CONCLUSIONS A total of 2 319 and 3 178 ADR reports related to ado-trastuzumab emtansine and brentuximab vedotin were collected, 215 and 329 ADR signals were detected respectively. According to the occurrence frequency, the most frequent ADRs of the two drugs were thrombocytopenia (109 cases) and febrile neutropenia (198 cases), separately, which were consistent with the drug instructions. According to the signal strength, the spider nevus of ado-trastuzumab emtansine (report odds ratio of 451.46) and the noninfectious endocarditis of brentuximab vedotin (report odds ratio of 304.35) ranked first, both of which were not reported in the drug instructions. It is suggested that attention should be paid not only to the most common ADRs of blood and lymphatic system caused by both drugs, but also to the ADRs not reported in the drug instructions such as spider nevus of ado-trastuzumab emtansine and noninfective endocarditis of brentuximab vedotin.

    KEYWORDS? ?ado-trastuzumab emtansine; brentuximab vedotin; adverse drug reaction; FDA adverse drug event reporting system; data mining

    抗體藥物偶聯(lián)物(antibody drug conjugates,ADC)是一類通過連接子將細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)到單克隆抗體的靶向生物制劑,即以單克隆抗體作為載體將小分子細(xì)胞毒性藥物以靶向方式高效地運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞中[1]。ADC類藥物于2020年首度在我國獲批上市,分別是恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗,用于人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性乳腺癌患者和CD30陽性淋巴瘤成人患者的臨床治療。2021年,我國首個(gè)自主研發(fā)的ADC類藥物維迪西妥單抗獲批上市,為HER2過表達(dá)胃癌患者的后線治療提供了更多選擇。隨著ADC類藥物在臨床的廣泛應(yīng)用,深入了解其全新的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制將有助于臨床有效管理其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR),以促進(jìn)臨床安全用藥。

    從藥物結(jié)構(gòu)分析,ADC類藥物同時(shí)具有單克隆抗體類藥物和細(xì)胞毒性藥物的特性,其細(xì)胞毒性藥物的含量雖然較低,但仍有可能在應(yīng)用中出現(xiàn)一定的毒性[1]。如目前上市的恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗中所含的細(xì)胞毒性藥物均為微管抑制劑,在臨床注冊研究中觀察到了相關(guān)的血液毒性和神經(jīng)毒性等ADR[2-3]。以恩美曲妥珠單抗為例,其血小板減少癥發(fā)生率為28.5%,嚴(yán)重血小板減少癥的發(fā)生率為5.7%,可能增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)[2]。此外,ADC類藥物的ADR還取決于非腫瘤組織靶標(biāo)的生理功能和陽性率、連接子的性質(zhì)、細(xì)胞毒性藥物的數(shù)量和類型以及旁觀者效應(yīng)等多種因素[1]。因此,針對ADC類藥物的上市后評價(jià),還需要密切注意其可能引發(fā)的其他ADR,并加以監(jiān)測和管理。本文通過對美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system,F(xiàn)AERS)收集到的恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘和篩選,分析ADC類藥物上市后的ADR信號,以期為該類藥物的臨床合理應(yīng)用提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源

    本研究數(shù)據(jù)來自FAERS數(shù)據(jù)庫。FAERS數(shù)據(jù)庫是公開發(fā)布的數(shù)據(jù)庫,收集了由不同地區(qū)醫(yī)療保健專家、制藥廠商、患者等自發(fā)上報(bào)的ADR報(bào)告,其數(shù)據(jù)每季度更新1次[4]。

    1.2 數(shù)據(jù)提取和篩選

    OpenVigil 2.1(http://openvigil.sourceforge.net/)是經(jīng)過德國基爾大學(xué)B?hm等學(xué)者驗(yàn)證的藥物警戒工具[5]。本研究通過OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺來查詢FAERS數(shù)據(jù)庫,分別以恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的藥品通用名為檢索詞進(jìn)行檢索,具體檢索詞為“ado-trastuzumab emtansine”“trastuzumab emtansine”“brentuximab vedotin”。收集兩種藥物從在美國上市(恩美曲妥珠單抗上市時(shí)間為2013年2月,維布妥昔單抗上市時(shí)間為2011年8月)至2021年9月30日的ADR報(bào)告。根據(jù)《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)23.1版中的首選術(shù)語(preferred term,PT)和系統(tǒng)器官分類(system organ class,SOC)對ADR進(jìn)行分類、描述[6]。為減少“適應(yīng)證偏倚”(即將處方藥物的適應(yīng)證報(bào)告為ADR)的影響,本研究將與恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗適應(yīng)證相關(guān)的PT從分析中刪除。

    1.3 數(shù)據(jù)挖掘

    采用頻率法檢測恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的ADR信號,統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為比例報(bào)告比(proportional reporting ratio,PRR)和報(bào)告比值比(reporting odds ratio,ROR)。當(dāng)目標(biāo)ADR出現(xiàn)頻率高于整個(gè)數(shù)據(jù)庫背景頻率的閾值時(shí),則代表出現(xiàn)了1個(gè)ADR信號,且ROR和PRR越大,ADR信號越強(qiáng),說明目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR之間統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系越強(qiáng)[7]。ROR與PRR的計(jì)算是基于比例失衡測量法四格表(表1),ROR=(a/c)/(b/d),ROR的95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)=[elnROR±1.96√1/a+1/b+1/c+1/d] ,當(dāng)a≥3、ROR的95%CI下限>1時(shí),提示生成1個(gè)ADR信號;PRR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)],χ 2=(ad-bc)2(a+b+c+d)/[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)],當(dāng)a≥3、PRR≥2且χ 2≥4時(shí),提示生成1個(gè)ADR信號[5]。本研究納入同時(shí)滿足上述ROR和PRR信號要求的ADR,并分別按照ADR發(fā)生頻次和信號強(qiáng)度(ROR值)進(jìn)行排序,僅展示排名前10位的ADR。

    2 結(jié)果

    2.1 ADR報(bào)告情況及人口學(xué)特征

    分別檢索到恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗相關(guān)的ADR報(bào)告2 319、3 178份。ADR報(bào)告人口學(xué)特征如表2所示。其中由于恩美曲妥珠單抗主要用于HER2陽性乳腺癌的治療,因此其ADR報(bào)告以女性患者為主(81.24%),患者的中位年齡為57歲。維布妥昔單抗主要用于治療CD30陽性淋巴瘤成人患者,其ADR報(bào)告的男性比例為39.77%,中位年齡為50歲。

    2.2 ADR發(fā)生頻次

    按照發(fā)生頻次降序排列,恩美曲妥珠單抗發(fā)生頻次前10位的ADR依次為血小板計(jì)數(shù)降低、血小板減少癥、周圍神經(jīng)病、發(fā)熱、鼻衄、貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、間質(zhì)性肺病、胸腔積液和射血分?jǐn)?shù)降低,其中有2個(gè)ADR未在藥品說明書中出現(xiàn),詳見表3。

    a:藥品說明書中未提及的ADR

    維布妥昔單抗發(fā)生頻次前10位的ADR依次為發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、周圍神經(jīng)病、發(fā)熱、感染性肺炎、膿毒癥、血小板減少癥、全血細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低和全身狀況惡化,其中有4個(gè)ADR未在藥品說明書中出現(xiàn),詳見表4。

    a:藥品說明書中未提及的ADR

    2.3 ADR信號強(qiáng)度

    共檢測到215個(gè)恩美曲妥珠單抗ADR信號,ROR信號強(qiáng)度排名前10位的ADR依次為蜘蛛痣、放射性壞死、結(jié)節(jié)再生性過度增生、臂神經(jīng)叢病變、免疫球蛋白G4相關(guān)性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)壞死、腦膜刺激征、假肝硬變、毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和門靜脈高壓癥,其中有8個(gè)新的可疑高風(fēng)險(xiǎn)信號,詳見表5。

    共檢測到329個(gè)維布妥昔單抗ADR信號,ROR信號強(qiáng)度排名前10位的ADR依次為非感染性心內(nèi)膜炎、末梢神經(jīng)局部麻痹、巨細(xì)胞病毒性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、傳染性軟疣、外周運(yùn)動神經(jīng)元病、皮膚黏膜潰瘍、念珠菌性肺炎、周圍感覺運(yùn)動性神經(jīng)病、骨髓再生障礙伴發(fā)熱和細(xì)胞因子風(fēng)暴,其中有7個(gè)新的可疑高風(fēng)險(xiǎn)信號,詳見表6。

    3 討論

    3.1 OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺

    FAERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫,其數(shù)據(jù)本身存在一定的局限性,例如上報(bào)信息不完整、報(bào)告不規(guī)范、上報(bào)重復(fù)等。本研究采用了公開的OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺,該平臺基于外部藥物數(shù)據(jù)庫Drugbank(https://www.drugbank.ca/)和drugs @ FDA(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm)對FAERS數(shù)據(jù)庫的信息進(jìn)行映射,同時(shí)只加載具有完整病例信息的報(bào)告,故約僅有67.5%的病例報(bào)告被納入并進(jìn)行后續(xù)清洗[3]。因此,本研究與既往已發(fā)表的文獻(xiàn)[8]相比,ADR頻次的總數(shù)略少,且信號強(qiáng)度篩選結(jié)果也略有不同。由于剔除了信息不完整的報(bào)告,因此數(shù)據(jù)的質(zhì)量可能更加可靠,分析更加完整。

    3.2 藥品說明書已知ADR

    本研究對兩種藥物報(bào)告頻次排名前10位的ADR進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的ADR大多被藥品說明書收載,說明這兩種藥物在上市后應(yīng)用過程中的常見ADR發(fā)生情況與藥品說明書較為一致。而信號強(qiáng)度方面,兩種藥物一共只有5種ADR在藥品說明書中被提及,提示新的可疑高風(fēng)險(xiǎn)信號較多,臨床應(yīng)予以關(guān)注。

    在恩美曲妥珠單抗的ADR報(bào)告中,發(fā)生頻次較多的是血小板計(jì)數(shù)降低和血小板減少癥。此外,周圍神經(jīng)病、發(fā)熱、鼻衄、貧血等也均是藥品說明書列出的“最常見”ADR。其中,發(fā)熱并未在其他FAERS研究中被提及[8],但本研究卻顯示發(fā)熱在FAERS數(shù)據(jù)庫中的出現(xiàn)頻次較高,且與恩美曲妥珠單抗藥品說明書中“非常常見”的ADR一致。而在信號強(qiáng)度方面,結(jié)節(jié)再生性過度增生和門靜脈高壓癥的風(fēng)險(xiǎn)信號進(jìn)入前10位,根據(jù)恩美曲妥珠單抗藥品說明書,肝毒性是其黑框警告的ADR,且結(jié)節(jié)再生性過度增生一旦出現(xiàn)須永久停藥?,F(xiàn)有病例報(bào)道顯示,結(jié)節(jié)再生性過度增生的發(fā)生時(shí)間多在用藥1年以后(15~17個(gè)月),且門靜脈高壓可繼發(fā)于結(jié)節(jié)再生性過度增生[9]。因此,臨床應(yīng)注意,即使患者的耐受性良好,也需要在用藥各個(gè)階段進(jìn)行定期監(jiān)測,以盡早識別這一遲發(fā)的ADR。

    在維布妥昔單抗的ADR報(bào)告中,發(fā)生頻次較多的是中性粒細(xì)胞減少癥,也是藥品說明書列出的“最常見”ADR。此外,周圍神經(jīng)病、發(fā)熱、感染性肺炎、血小板減少癥也均是藥品說明書列出的“常見”ADR。而在信號強(qiáng)度方面,外周運(yùn)動神經(jīng)元病、周圍感覺運(yùn)動性神經(jīng)病和念珠菌性肺炎為維布妥昔單抗的已知ADR,其中前兩種均為神經(jīng)系統(tǒng)疾病,根據(jù)藥品說明書報(bào)道,周圍運(yùn)動神經(jīng)病變是維布妥昔單抗“最常見”的ADR(28%),且主要以2級為主[1]。周圍運(yùn)動神經(jīng)病變會影響患者的生活質(zhì)量,也是進(jìn)行維布妥昔單抗劑量調(diào)整和停藥的主要原因[10]。因此,在臨床用藥中,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意對周圍運(yùn)動神經(jīng)病變進(jìn)行監(jiān)測和及時(shí)干預(yù),并對患者進(jìn)行用藥教育。

    3.3 新的ADR風(fēng)險(xiǎn)信號

    本研究對恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗信號強(qiáng)度排名前10位的ADR報(bào)告進(jìn)行分析,分別發(fā)現(xiàn)了8個(gè)和7個(gè)新的可疑高風(fēng)險(xiǎn)信號。

    恩美曲妥珠單抗的蜘蛛痣、放射性壞死、臂神經(jīng)叢病變、免疫球蛋白G4相關(guān)性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)壞死的ROR值較高,提示與用藥之間的關(guān)系較密切。蜘蛛痣是信號強(qiáng)度最高的ADR,ROR為451.46。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,推測該ADR與內(nèi)皮細(xì)胞HER2的低表達(dá)和恩美曲妥珠單抗對內(nèi)皮微管蛋白的破壞作用有關(guān)[11],因此其發(fā)生概率非常低,在臨床注冊研究中未有報(bào)道。根據(jù)病例報(bào)道,蜘蛛痣的發(fā)生時(shí)間在用藥后12個(gè)月,多出現(xiàn)在患者的面部、前胸和上肢,但不伴有肝酶升高[11]。蜘蛛痣雖不屬于非常嚴(yán)重的ADR,但對于患者形象的影響,可能會增加其心理負(fù)擔(dān)?;颊呖赡苄枰邮芷つw科治療以去除面部病變,因此腫瘤科和皮膚科醫(yī)師均應(yīng)對此ADR有所了解,在臨床實(shí)踐中注意鑒別。

    維布妥昔單抗新的ADR信號中,非感染性心內(nèi)膜炎的信號強(qiáng)度最高,ROR為304.35;其次是末梢神經(jīng)局部麻痹、巨細(xì)胞病毒性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、傳染性軟疣和皮膚黏膜潰瘍等,ROR分別為258.46、255.82、253.18、155.79。目前,已有巨細(xì)胞病毒性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎的相關(guān)病例報(bào)道[12],尚無維布妥昔單抗致非感染性心內(nèi)膜炎的病例報(bào)道和相關(guān)研究,但FAERS數(shù)據(jù)庫可見到6份ADR報(bào)告。雖有微管抑制劑致心臟毒性的報(bào)道,但主要集中在心律失常、心肌梗死和心力衰竭方面[13],加之信號挖掘結(jié)果只能提示ADR風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在可能,其因果關(guān)系還需進(jìn)一步驗(yàn)證。但新的風(fēng)險(xiǎn)信號的發(fā)現(xiàn),為臨床實(shí)踐提供了更多信息,也提示醫(yī)師需予以高度關(guān)注,例如定期監(jiān)測患者心功能并進(jìn)行超聲心動圖檢查等評估[14]。

    綜上所述,本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫,對2個(gè)ADC類藥物的ADR信號進(jìn)行挖掘,使用OpenVigil 2.1數(shù)據(jù)平臺,剔除了上報(bào)不完整的信息,使數(shù)據(jù)分析更加完整、可靠。恩美曲妥珠單抗和維布妥昔單抗的ADR發(fā)生頻次與藥品說明書的報(bào)道較為一致。根據(jù)ADR信號強(qiáng)度顯示,恩美曲妥珠單抗的蜘蛛痣和維布妥昔單抗的非感染性心內(nèi)膜炎排在首位,且均為藥品說明書未提及的ADR。建議臨床在使用相關(guān)藥物時(shí),應(yīng)關(guān)注患者蜘蛛痣、非感染性心內(nèi)膜炎等ADR的癥狀、體征和相關(guān)檢查指標(biāo),如發(fā)生相關(guān)ADR,應(yīng)及時(shí)采取干預(yù)措施,以保障患者用藥安全。

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    (收稿日期:2022-01-14 修回日期:2022-02-22)

    (編輯:鄒麗娟)

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