馬爾科夫鏈在藥物動力學建模中的應用

劉愛紅,楊　光

(沈陽師范大學 數學與系統科學學院，沈陽 110034)

?

基礎科學和工程

馬爾科夫鏈在藥物動力學建模中的應用

劉愛紅,楊光

(沈陽師范大學 數學與系統科學學院，沈陽 110034)

摘要：研究馬爾科夫鏈在藥物動力學建模中的應用問題。首先給出單室靜脈注射和血管外給藥兩種模型下的轉移概率矩陣，根據吸收馬爾科夫鏈的基本性質推算轉移概率矩陣的t次冪，給出t時刻吸收部位和體內藥量的表達式；然后將馬爾科夫鏈與非線性回歸結合起來，運用復合函數模型擬合數據，估計藥物動力學模型參數；最后利用殘差分析法對隨機抽取的一組數據計算得出，利用馬爾科夫鏈建立的模型比傳統的藥物動力學微分方程模型與實際數據擬合的程度高，從而給出一種新的藥物動力學建模方法。

關鍵詞：馬爾科夫鏈；靜脈注射；血管外給藥；單室模型；轉移概率矩陣；非線性回歸

藥物動力學是將數學與醫(yī)學結合起來的一門交叉學科，模型建立與參數估計一直是其研究的兩個主要內容，國內外已有大量相關文獻及研究成果。大部分文獻都將藥物的吸收和消除速率常數作為系數建立微分方程模型[1]，雖能直觀地反映藥量的動態(tài)變化，但根據模型計算出的體內藥量和吸收部位藥量與實際藥量誤差較大。在藥動學參數估計方面，大部分文獻都在微分方程模型下運用殘數、Wagner-Nelson等方法[1]，同樣誤差較大的問題很難回避。到目前為止，馬爾科夫鏈被廣泛應用于人口預測、環(huán)境預測等問題[2-8]，但甚少有文獻將馬爾科夫鏈應用于藥動學的建模中，亦鮮有考慮將其與非線性回歸結合起來估計參數的問題，本文將在這兩方面進行大膽的嘗試，旨在提高模型的精確性。

本文考慮藥物在體內的變化符合時齊的馬爾科夫鏈這一事實，在單室模型下，首先，給出靜脈注射、血管外給藥兩種方式下的轉移概率矩陣，利用吸收馬爾科夫鏈的性質推算出轉移概率矩陣的t次冪，進而給出t時刻的體內、吸收部位藥量表達式；然后，對測得的藥量數據進行非線性回歸分析，根據估計出的參數給出吸收、消除速率常數計算公式；最后，對隨機抽取的一組數據，借助殘差平方和對本文運用馬爾科夫鏈建立的模型與傳統的藥動學微分方程模型進行比較，并得出本文建立的模型更精確的結論。

1　馬爾科夫鏈確定t時刻體內藥量

藥物在體內的變化符合時齊的馬爾科夫鏈[9]，n室模型對應的轉移概率矩陣文獻[10]已經給出，下面推算單室模型的轉移概率矩陣的t次冪。

定理1在單室模型下，t步轉移概率矩陣為：

(1)對于靜脈注射給藥方式：

(1)

(2)對于血管外給藥方式：

(2)

證明：(1)對于靜脈注射單室模型，其轉移概率矩陣為：

經計算有：

……

(2)對于血管外給藥方式，其轉移概率矩陣如下：

下面，利用吸收馬爾科夫鏈的性質，推算出t時刻時體內藥量、吸收部位藥量的表達式。

定理2在單室模型下，生物利用度為F，給藥x0后，t(t∈N)時刻藥量表達式為:

(1)對于靜脈注射給藥方式：

x(t)=Fx0(1-k)t

(3)

(2)對于血管外給藥方式：

xa(t)=Fx0(1-ka)t

(4)

(Fx0-Fx0(1-k)tFx0(1-k)t)，因此，t時刻時的體內藥量為Fx0(1-k)t。

(2)血管外給藥模型下，初始向量為：X0=(0Fx00)，同上可證。

2　非線性回歸估計藥動學模型參數

根據給藥后測得的體內藥量或血藥濃度數據可知：無論采用靜脈注射還是血管外給藥方式，體內藥量的變化均不是線性的，因此需結合軟件運用非線性回歸[11-15]估計藥動學參數。

對于靜脈注射模型，(3)式顯然滿足復合函數模型：

(5)

因此，對測得的體內藥量數據進行非線性回歸分析，運用復合函數模型進行擬合，得出b0、b1的估計值。b1應為1-k的估計值，即得出模型參數k的估計式如下：

k=1-b1

(6)

對于血管外給藥模型，由于對大部分藥物來說，ka>k，當t充分大時，(1-ka)t趨近于0，且藥物只有消除過程，因此，式(4)中二式化為：

(7)

顯然，式(7)亦符合模型式(5)。同理可得參數k、ka的估計式為：

(8)

3　模型的比較

對于隨機抽取的一組數據，下面利用殘差平方和分析法來對本文建立的模型和傳統的藥動學微分方程模型與該組數據的擬合程度進行比較，進而比較兩模型的精確度。

(1)對于靜脈注射給藥方式，當x0=1 050 mg，F=1時，測得的藥量數據如表1所示[1]：

表1　靜脈注射給藥下的體內藥量數據表

1)利用馬爾科夫鏈建立藥動學模型，則根據(3)式可給出體內藥量表達式：

x(t)=1 050(1-k)t

(9)

對表1中的數據進行非線性回歸分析，選擇復合函數模型擬合，可得：b0=1 050.191，b1=0.732，帶入(6)式可知k的估計值為0.268 h-1。將k的值帶入(9)式有：

x(t)=1 050×0.732t

(10)

2)建立傳統的藥動學微分方程模型，運用殘數法估計出的消除速率常數k已于文獻[3]第八章給出，即0.314 h-1，則體內藥量表達式為：

x(t)=1 050×e-0.314 t

(11)

3)根據(10)、(11)式可分別計算出兩模型下各個時刻體內藥量的擬合數據，則兩模型擬合藥量與實際藥量的殘差平方和依次為0.1619、22.4121，顯然，運用馬爾科夫鏈所建立模型的擬合數據與實際數據的殘差平方和更小，故在靜脈注射給藥方式下，對于表1中的數據，本文建立的模型比傳統的藥動學微分方程模型更精確。

(2)對血管外給藥方式，當x0=500mg，F=1時，取藥物只有消除過程時的數據如下[1]：

表2　血管外給藥下的體內藥量數據表

1)利用馬爾科夫鏈建立藥動學模型，則根據式(4)中二式可給出體內藥量表達式如下：

(12)

對表2中的數據進行非線性回歸分析可得：b0=645.636，b1=0.935，帶入(8)式可知k的估計值為0.065 h-1，ka的估計值為0.288 h-1。故(12)可表示為：

(13)

2)建立傳統的藥動學微分方程模型，運用殘數法估計出的k、ka的值亦已于文獻[1]第八章給出，且依次為0.068 h-1、0.252 h-1，則體內藥量表達式為：

(14)

3)兩模型的殘差平方和依次為4.2487、21.2208，同樣可看出，利用馬爾科夫鏈所建立模型的擬合數據與實際數據的殘差平方和更小，所以在血管外給藥方式下，對于表2中的數據，本文建立的模型比傳統的藥動學微分方程模型更精確。

4　結論

在單室模型下，本文運用馬爾科夫鏈建立藥物動力學模型，推算出t時刻體內和吸收部位藥量的表達式，運用非線性回歸分析方法估計所建立模型的參數(藥物的吸收和消除速率常數)，并分別在靜脈注射、血管外給藥兩種方式下，對隨機抽取的一組數據，借助殘差平方和對本文所建立的藥動學模型與傳統的用藥動學微分方程模型進行比較，得出本文運用馬爾科夫鏈建立的藥動學模型更精確，進而為藥動學模型的建立提供一種新的方法。

參考文獻(References)：

[1]梁文權.生物藥劑學與藥物動力學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.

[2]徐克學.生物數學[M].北京：科學出版社,1999.

[3]苑旭東,張爍,井元偉.基于馬爾科夫過程的單路由網絡建模[J].沈陽大學學報(自然科學版),2012(4):45-48.

[4]孫鵬,張強,涂新軍，等.基于馬爾科夫鏈模型的鄱陽湖流域水文氣象干旱研究[J].湖泊科學,2015(6):1177-1187.

[5]廖普明.基于馬爾科夫鏈狀態(tài)轉移概率矩陣的商品市場狀態(tài)預測[J].統計與決策,2015(1):97-100.

[6]谷秀娟,李超.基于馬爾科夫鏈的房價預測研究[J].消費經濟,2012(5):40-43.

[7]程曉蘇.馬爾科夫鏈在教學評價中的應用[J].科技信息,2014(11):112-113.

[8]張婧,向澤林.馬爾科夫鏈在零售商品銷售預測中的應用[J].成都航空職業(yè)技術學院學報,2013(3):54-56.

[9]宋占杰,王家生,王勇.隨機過程基礎[M].天津:天津大學出版社,2011.

[10]丁勇.用馬爾科夫鏈估算藥物在體內的平均轉運時間[J].數理統計與管理,2009,28(4):751-755.

[11]孫艷玲,何源,李陽旭.例說SPSS統計分析[M].北京:人民郵電出版社,2010.

[12]武松,潘發(fā)明.SPSS統計分析大全[M].北京:清華大學出版社,2014.

[13]DOUGLAS M.BATES,DONALD G.WATTS.非線性回歸分析及其應用[M].北京:中國統計出版社,1997.

[14]陳永勝.基于MATLAB和SPSS的非線性回歸分析[J].牡丹江大學學報,2009(5):101-104.

[15]謝蘭,高東紅.非線性回歸方法的應用與比較[J].數學的實踐與認識,2009(10):117-122.

(責任編輯：吳萍英文審校：王云雁)

收稿日期：2015-11-15

基金項目：遼寧省科學技術廳自然基金(項目編號：2014020120)；遼寧省教育廳科學研究一般項目(項目編號：L2013420)

作者簡介：劉愛紅(1990-)，女，遼寧北票人,碩士研究生,主要研究方向：生物統計，E-mail：1278582891@qq.com；楊光(1964-)，女，遼寧撫順人，教授，博士，主要研究方向：生物統計，E-mail：yg19640202@aliyun.com。

文章編號：2095-1248(2016)02-0093-04

中圖分類號：O211.62

文獻標志碼：A

doi:10.3969/j.issn.2095-1248.2016.02.017

Application of Markov chain in pharmacokinetics modeling

LIU Ai-hong,YANG Guang

(School of Mathematics and Systems Science,Shenyang Normal University,Shenyang 110034,China)

Abstract：The application of Markov chain in Pharmacokinetics modeling was researched.Firstly,transition probability matrixes under both one-compartment intravenous injection model and one-compartment extravascular administration model are presented respectively.The t-th power of the matrix was deduced based on basic natures of absorbed Markov chain,and expressions of dose in vivo and in absorption site are obtained;then,Markov chain and Nonlinear regression are linked to estimate parameters of pharmacokinetics with compound function model to simulate data;finally,residual sum of squares was employed from a set of data extracted randomly to show the result that the model built by Markov chain has a higher degree of fitting for actual data than the model established by traditional differential equation,and a new modeling method for Pharmacokinetics is proposed.

Key words：markov chain;intravenous injection;extravascular administration;one-compartment;transition probability matrix;nonlinear regression