多囊卵巢綜合征合并非酒精性脂肪性肝病的機(jī)制與治療

秦婷婷，張瑞華，張 雨，魏曉東，溫曉玉

1 吉林大學(xué)第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科，b.小兒內(nèi)分泌遺傳代謝科，長春 130021； 2 吉林大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長春 130000

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌和代謝性疾病，在我國育齡婦女中患病率為5.61%[1],胰島素抵抗(insulin resistance,IR)與高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)是該病的主要臨床特征[2]。其臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，包括月經(jīng)不規(guī)律、多毛、痤瘡、雄激素性脫發(fā)等，同時(shí)可伴有肥胖、血脂異常、血糖失調(diào)等代謝紊亂表現(xiàn)。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases,NAFLD)在全球成人中患病率為6.3%～45%，是目前健康體檢肝生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因，已成為我國乃至全球第一大慢性肝臟疾病[3]。2020年，國際肝病專家組就NAFLD的更名以及代謝相關(guān)脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)，直接肯定NAFLD是代謝功能障礙相關(guān)的肝臟疾病[4]。世界不同地區(qū)及國家PCOS患者中NAFLD的發(fā)病率為34%～70%，而普通人群中女性NAFLD發(fā)病率僅為14%～34%[5]。國內(nèi)各地區(qū)關(guān)于NAFLD在PCOS人群中的流行病學(xué)調(diào)查也不一致，在山東地區(qū)PCOS患者合并NAFLD的發(fā)生率約為32.9%，明顯高于正常人群的18.5%；在上海地區(qū)為56.23%，顯著高于正常人群的38%[6]。

不僅如此，IR和HA導(dǎo)致年輕PCOS女性的脂肪變性和纖維化風(fēng)險(xiǎn)增加，一項(xiàng)關(guān)于202例PCOS非糖尿病患者和101例年齡匹配的對(duì)照研究[7]顯示，PCOS 患者的脂肪變性與腰圍、胰島素敏感性指數(shù)降低獨(dú)立相關(guān)，F(xiàn)IB-4與非肥胖患者雄激素指數(shù)升高和肥胖患者胰島素敏感性指數(shù)降低獨(dú)立相關(guān)。Sarkar等[8]在對(duì)106例行肝活檢的NAFLD患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，患有PCOS的女性具有較高的極低密度脂蛋白(VLDL)和BMI。76%患有PCOS的女性和66%未患有PCOS的女性存在非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，經(jīng)年齡和BMI校正后，PCOS仍與嚴(yán)重肝細(xì)胞氣球樣變(OR=3.4，95%CI：1.1～10.6，P=0.03)和晚期纖維化(OR=7.1，95%CI：1.3～39，P=0.02)相關(guān)。在晚期纖維化的婦女中，與沒有PCOS的婦女相比，有纖維化的婦女中位年齡年輕5歲(40歲 vs 45歲，P=0.02)。鑒于對(duì)PCOS人群中NAFLD的流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制的不斷深入了解，本文就PCOS合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)治療進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)代謝性疾病的防治認(rèn)識(shí)，為患者做出更好的診療指導(dǎo)。

1 PCOS合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制

1.1 IR PCOS合并NAFLD發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為IR可能是其發(fā)病重要機(jī)制。首先，IR在NAFLD的二次打擊理論中發(fā)揮始動(dòng)作用。有薈萃分析[9]顯示，根據(jù)轉(zhuǎn)氨酶的水平或超聲檢查診斷的NAFLD其發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加約2倍。另一項(xiàng)薈萃分析[10]表明，NAFLD 的全球患病率為25.24%，與其相關(guān)的代謝綜合征包括肥胖(51.34%)，2型糖尿病(22.51%)，血脂異常(69.16%)，高血壓(39.34%)和代謝綜合征(42.54%)。由于NAFLD患者能量攝入和消耗不平衡導(dǎo)致脂肪堆積超過脂肪組織重塑的能力，促炎癥因子、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和活性氧類可導(dǎo)致肝細(xì)胞JNK通路過度激活出現(xiàn)肝臟IR，其中部分原因是胰島素信號(hào)分子 IRS1和 IRS2的絲氨酸磷酸化受到抑制[11]。其次，約有50%～80%的PCOS患者可觀察到IR[12]，這可能是由于部分患者的骨骼肌和脂肪組織出現(xiàn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路缺陷，而其他組織(如卵巢)的胰島素敏感增強(qiáng)，胰島素作為 “生殖激素”的作用被放大促使雄激素水平進(jìn)一步升高[13]。高胰島素血癥會(huì)降低性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)的肝臟產(chǎn)量，而性激素結(jié)合球蛋白是睪丸激素的主要結(jié)合蛋白，并會(huì)延長其代謝清除率，增加游離睪酮水平[14]。高雄激素反饋性促進(jìn)高炎癥水平以及PCOS患者代謝綜合征發(fā)生,形成內(nèi)分泌代謝的惡性循環(huán)。

IR在PCOS合并NAFLD發(fā)病過程中發(fā)揮著核心作用，如圖1所示。

注：PCOS導(dǎo)致的HA增強(qiáng)兩者相同的發(fā)病機(jī)制IR，從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)展。

PCOS脂肪組織中的IR可導(dǎo)致脂肪分解加速，游離脂肪酸向肝內(nèi)運(yùn)輸增加導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積，這可能與胰島素介導(dǎo)的IRS-PI3K-Akt信號(hào)通路的失調(diào)有關(guān)[11]。有關(guān)IR的體外研究[15]觀察到SHBG和SHBG mRNA水平降低，同時(shí)IRS-1、IRS-2、PI3Kp85a、GLUT-3和GLUT-4的mRNA和蛋白水平也降低，表明SHBG可能作為一種激素或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，參與局部和全身IR的PI3K/AKT途徑。肝細(xì)胞核因子(hepatocyte nuclear factor 4 alpha,HNF-4α)是SHGB啟動(dòng)子重要的轉(zhuǎn)錄子，其與肝脂肪生成呈反比。當(dāng)胰島素水平升高時(shí)，將抑制HNF-4α表達(dá)，導(dǎo)致肝SHGB合成減少[14]。脂聯(lián)素作為唯一被肥胖下調(diào)的脂肪因子，可通過減低肝脂質(zhì)上調(diào)HNF-4α的表達(dá)來增加SHGB水平[16]。TNFα、IL-1β和肝臟的過氧化物酶體增殖物激活受體γ均可抑制HNF-4α降低肝SHGB mRNA水平[17]。因此，在PCOS合并NAFLD中出現(xiàn)的IR可能通過作用于HNF-4α介導(dǎo)相關(guān)通路來降低SHBG的肝生成，從而增加游離雄激素水平并加重IR[17]。

1.2 高雄激素血癥 PCOS的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，其典型特征是功能性卵巢雄激素過多癥，有超過50%的PCOS患者發(fā)生肥胖和/或IR相關(guān)的代謝綜合征，伴隨的代償性高胰島素血癥具有組織選擇性作用，將加重HA[18-19]。因此，HA或者IR與雄激素的相互作用也可能是PCOS患者合并NAFLD的發(fā)病機(jī)制(圖1)。近年來研究顯示，PCOS人群NAFLD高發(fā)病率與雄激素水平相關(guān)[20]，甚至發(fā)現(xiàn)高雄激素型PCOS婦女NASH數(shù)量更多并且出現(xiàn)嚴(yán)重的肝細(xì)胞膨脹及肝纖維化[21]。

有研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性睪酮水平升高會(huì)降低腺苷單磷酸激活激酶(AMPK)磷酸化活性而顯著損害AMPKα信號(hào)傳導(dǎo)，使肝甘油三酯水平升高出現(xiàn)脂肪肝表現(xiàn)。HA會(huì)影響線粒體功能，抑制有氧呼吸過程，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬相關(guān)的分子異常表達(dá)，如抑制電子轉(zhuǎn)移復(fù)合體Ⅱ、丙酮酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶復(fù)合體a亞單位等，增加Bak mRNA，caspase-3/caspase-3比值以及Atg12蛋白表達(dá)，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積和肝臟炎癥[24]。針對(duì)HA誘導(dǎo)NAFLD的分子機(jī)制，Seidu等[25]提出二氫睪酮誘導(dǎo)SCAP內(nèi)含子8中的雄激素應(yīng)答元件，SCAP-SREBP1相互作用升高，導(dǎo)致核 SREBP1增加，從而導(dǎo)致新生脂肪生成增加導(dǎo)致 NAFLD。

此外，一些研究[26-27]發(fā)現(xiàn)PCOS患者脂肪分布異常易合并肥胖，甚至即使是非肥胖PCOS患者也可出現(xiàn)內(nèi)臟脂肪增多(包括肝脂肪)，臨床研究推測(cè)這可能與HA有關(guān)。雖然關(guān)于雄激素影響女性脂肪細(xì)胞的機(jī)制研究較少，但研究者們發(fā)現(xiàn)睪丸激素誘導(dǎo)人內(nèi)臟脂肪細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期基因過度表達(dá)，同時(shí)過度激活CMKLR1信號(hào)傳導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)液滴積累，HA還可能引起兒茶酚胺刺激脂肪分解減少，加速異位脂肪積聚，導(dǎo)致內(nèi)臟肥胖[28]。

2 PCOS合并NAFLD的治療進(jìn)展

迄今尚無有效的NAFLD治療方法，因多數(shù)患者肝組織學(xué)改變處于單純性脂肪肝階段，治療NAFLD的首要目標(biāo)為減肥和改善IR，預(yù)防和治療代謝綜合征、2型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥，從而減輕疾病負(fù)擔(dān)、改善患者生活質(zhì)量并延長壽命[3]。PCOS是伴隨女性一生的疾病，其近期治療目標(biāo)為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、糾正內(nèi)分泌代謝異常，遠(yuǎn)期目標(biāo)為預(yù)防不孕、妊娠期并發(fā)癥、代謝性疾病和老年癌癥的風(fēng)險(xiǎn)等。因此，積極改善IR和控制高雄激素血癥并調(diào)整月經(jīng)周期對(duì)于PCOS合并NAFLD的患者極為重要，以下對(duì)此進(jìn)行總結(jié)。

2.1 生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)對(duì)于PCOS患者和NAFLD患者都是關(guān)鍵的基礎(chǔ)治療方式。有研究[29-30]表明，通過飲食、運(yùn)動(dòng)達(dá)到減重后，30%PCOS合并不孕的患者可恢復(fù)排卵并自然妊娠，且BMI下降后可改善PCOS患者的妊娠結(jié)局及糖脂代謝并發(fā)癥。對(duì)于NAFLD患者，1年內(nèi)減重3%～5%可以改善代謝綜合征組分和逆轉(zhuǎn)單純性脂肪肝，體質(zhì)量下降7%～10%可顯著降低血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶水平并改善NASH，但是體質(zhì)量下降10%以上并維持1年才能逆轉(zhuǎn)肝纖維化[3]。此外，有研究[31]提出懷孕初期母親肥胖后，嬰兒在青春期患NAFLD的可能性增加。因此，積極改善生活方式對(duì)于PCOS合并NAFLD患者尤為重要，尤其是對(duì)于肥胖或超重的女性。

2.2 IR的藥物治療

2.2.1 二甲雙胍 二甲雙胍作為改善外周組織對(duì)胰島素敏感性的藥物，使循環(huán)胰島素水平降低，臨床已廣泛應(yīng)用于PCOS患者的治療。Gangale等[32]對(duì)42例PCOS合并NAFLD患者進(jìn)行為期12個(gè)月的二甲雙胍治療，轉(zhuǎn)氨酶水平、胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、游離脂肪酸水平明顯下降，雌二醇和SHGB水平明顯上升，可有效降低此類患者的代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。雖然二甲雙胍對(duì)PCOS相關(guān)NAFLD有上述積極作用，但對(duì)NAFLD肝組織學(xué)未見改善[33]。近年來發(fā)現(xiàn)二甲雙胍除了調(diào)節(jié)PCOS患者代謝紊亂外，還具有促排卵的作用。一項(xiàng)包括36例青春期PCOS患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[34]顯示，二甲雙胍治療后排卵率比對(duì)照組(口服避孕藥)高2.5倍(P≤0.001)，排卵正常率高6倍(71% vs 12%，P≤0.001)，治療后排卵率升高與治療中肝脂肪損失相關(guān)。因此，PCOS患者及早治療有助于減少肝內(nèi)脂肪形成，有可能改善患者排卵異常。

2.2.2 噻唑烷二酮類藥物 噻唑烷二酮類(thiazolidinedione，TZD)適用于二甲雙胍無效或不耐受的患者，常見藥物如羅格列酮、吡格列酮。一項(xiàng)納入643例PCOS患者的Meta分析[35]報(bào)道，吡格列酮相較于二甲雙胍更能改善PCOS患者的月經(jīng)周期和排卵。同樣有回顧性研究[36]報(bào)道，在口服二甲雙胍和抗雄激素藥物的基礎(chǔ)上加用吡格列酮可顯著改善PCOS患者的IR、血脂異常、血清睪酮水平、慢性炎癥狀態(tài)以及NAFLD的發(fā)生率。但TZD藥物能使患者體質(zhì)量增加、鈉水潴留，且致癌風(fēng)險(xiǎn)增加，僅用于糖尿病患者。目前，美國正在開展一項(xiàng)關(guān)于新型的過氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑Saroglitazar magnesium用 于 治 療 PCOS合并NAFLD的 臨 床 試 驗(yàn) (NCT03617263)。

2.2.3 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑 GLP-1受體激動(dòng)劑作為新型降糖藥物，目前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病和非2型糖尿病患者減重。研究[37]發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療PCOS合并NAFLD(n=19)患者6個(gè)月后，體質(zhì)量下降3%～4%，肝纖維化標(biāo)志物Ⅲ型膠原原氨基末端肽水平顯著降低，但并無肝活檢證實(shí)肝組織學(xué)改變。對(duì)72例肥胖的PCOS患者進(jìn)行為期26周利拉魯肽隨機(jī)雙盲對(duì)照治療試驗(yàn)[38]顯示，利拉魯肽可以降低肝脂肪含量升高SHBG水平，減少游離睪丸激素，但對(duì)胰島素水平和胰島素敏感性未見顯著影響。

目前，在GLP-1受體激動(dòng)劑治療PCOS效果的最新進(jìn)展中，建議單獨(dú)使用或與二甲雙胍聯(lián)合使用，艾塞那肽和利拉魯肽是治療PCOS的良好選擇，特別是為超重或肥胖、糖耐量異常、有心血管疾病或其伴隨風(fēng)險(xiǎn)因素和/或正在接受不孕癥治療的PCOS女性制訂治療策略，可以考慮此類藥物治療[39]。此外，最近TheNewEnglandJournalofMedicine發(fā)表的NASH患者皮下注射司馬魯肽的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[40]，結(jié)果顯示與安慰劑相比，司馬魯肽治療導(dǎo)致 NASH消退患者的比例更高，但該試驗(yàn)未顯示纖維化階段改善的患者百分比在組間存在顯著差異。因此，對(duì)于PCOS合并NAFLD女性伴有肥胖時(shí)可優(yōu)先考慮此類藥物治療。

2.2.4 鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT-2)抑制劑 SGLT-2抑制劑，除通過抑制近端腎小管細(xì)胞中SGLT-2增加尿糖排泄外，還可以降低糖毒性和脂毒性，以減少炎癥反應(yīng)和內(nèi)臟脂肪，從而改善IR[41]。近期針對(duì)患有PCOS的肥胖女性口服恩格列凈與二甲雙胍治療12周的隨機(jī)對(duì)照研究[42]表明，與二甲雙胍相比，恩格列凈治療在減重和減少脂肪含量方面效果更加顯著；恩格列凈組的SHBG和雌二醇水平顯著增加，但游離脂肪酸和血清總睪丸激素水平未見明顯降低。降糖藥物對(duì)NAFLD治療效果最新隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[43]中，納入關(guān)于SGLT-2抑制劑7個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床藥物試驗(yàn)，支持SGLT-2抑制劑可以改善血清肝酶水平和肝脂肪含量的結(jié)論。同時(shí)，部分格列凈類藥物表現(xiàn)出改善NAFLD患者肝纖維化的趨勢(shì)[44]。因此，使用此類藥物進(jìn)行治療已顯示出令人鼓舞的結(jié)果，對(duì)于PCOS相關(guān)NAFLD治療效果值得期待。

2.3 高雄激素治療

2.3.1 復(fù)方口服避孕藥(COC) COC可有效改善高雄激素血癥，調(diào)整月經(jīng)周期，是PCOS的主要治療藥物之一。除COC外，抗雄激素治療的常用藥物還有螺內(nèi)酯、氟他胺、非那雄胺等。小劑量螺內(nèi)酯已被證實(shí)可以改善來曲唑誘導(dǎo)的PCOS相關(guān)的內(nèi)分泌代謝紊亂和炎癥相關(guān)并發(fā)癥，可能與調(diào)整雄激素-脂聯(lián)素狀態(tài)有關(guān)[45]。

2.3.2 肌醇 肌醇是一種天然的糖醇，作為胞內(nèi)第二信使參與信號(hào)傳導(dǎo)，由多個(gè)異構(gòu)體組成，其中肌肉肌醇在體內(nèi)分布最廣，可以促進(jìn)葡萄糖的攝取和提高卵泡刺激素活性，其衍生物D-手性肌醇改善卵巢中胰島素相關(guān)的雄激素合成。此外，肌醇也被用作NAFLD患者的非處方膳食補(bǔ)充劑，這可能是由于人體內(nèi)肌醇含量增加后會(huì)增強(qiáng)肌醇磷酸聚糖介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，從而強(qiáng)化胰島素途徑[46]。在一項(xiàng)系統(tǒng)綜述[47](4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，100例患者)中，肌醇與安慰劑相比，自發(fā)排卵的可能性顯著增加(RR=2.32，95%CI：1.14～4.73)。另一項(xiàng)對(duì)90例NAFLD患者進(jìn)行為期12周松醇(D-手性肌醇的單甲基化形式)治療的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[48]結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，松醇組患者肝脂肪含量、肝酶、甘油三酯濃度顯著降低，但谷胱甘肽過氧化物酶水平顯著升高。因此，肌醇對(duì)于PCOS和NAFLD患者的治療均有積極作用，而其不良反應(yīng)僅限于小概率的胃腸道反應(yīng)，但目前尚未開展PCOS合并NAFLD患者的肌醇治療，需要進(jìn)一步的相關(guān)研究。

2.3.3 維生素D 維生素D作為性類固醇激素，除參與調(diào)節(jié)鈣磷代謝外，在生殖生理和PCOS發(fā)病中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用[49]。有小型研究[50]提示，30例超重PCOS女性進(jìn)行每周50 000 IU治療量維生素D3，為期12周治療后，可改善血清25(OH)D水平，并降低其多毛癥評(píng)分和雄激素水平。

2.4 調(diào)脂治療 PCOS合并NAFLD患者常有代謝綜合征，貝特類可用于NAFLD患者高甘油三酯血癥的治療，以降低血脂和預(yù)防急性胰腺炎，但需警惕其肝毒性。除非患者有肝衰竭或肝硬化失代償，他汀可安全用于NAFLD和NASH患者降低血清LDL-C水平以防止心血管事件，目前無證據(jù)顯示他汀可以改善NASH和肝纖維化[3]。對(duì)于PCOS的治療，阿托伐他汀可降低總睪酮水平，升高SHBG濃度等；辛伐他汀聯(lián)合二甲雙胍治療比單藥二甲雙胍治療PCOS顯著降低總睪酮、LDL等[51]。

2.5 抗氧化治療 PCOS患者接受ω-3脂肪酸治療，可顯著改善HOMA-IR、甘油三酯、LDL-C、VLDL-C 和 HDL-C，但不影響血清葡萄糖水平[52]。目前ω-3脂肪酸治療NAFLD多項(xiàng)臨床研究中，美國一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(NCT02941549)[53]結(jié)果表明ω-3脂肪酸顯著降低超重患者總膽固醇、糖化血紅蛋白、血漿葡萄糖和炎癥標(biāo)志物水平。

2.6 調(diào)節(jié)腸道菌群治療 基于腸道微生物群失調(diào)理論，PCOS患者應(yīng)用益生菌超過8周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[54]結(jié)果提示，益生菌可以改善患者的BMI、空腹血糖及HOMA-IR并降低睪酮水平；針對(duì)益生菌對(duì)NAFLD/NASH的治療效果，目前的臨床試驗(yàn)[55]可見患者的轉(zhuǎn)氨酶及脂肪肝程度得到改善，但對(duì)組織學(xué)特征的影響結(jié)果甚少。因此，益生菌在NAFLD和PCOS中的治療作用尚未確定。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，PCOS患者患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)增加，二者在病理生理機(jī)制、代謝異常表現(xiàn)和治療上均有相互聯(lián)系。診治PCOS患者時(shí)應(yīng)考慮到合并NAFLD的可能性，特別是對(duì)于伴有IR、代謝綜合征和肥胖相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，可考慮進(jìn)行相應(yīng)肝功能和/或超聲檢查，以利于早期發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)行生活方式干預(yù)及相關(guān)治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：秦婷婷、溫曉玉負(fù)責(zé)擬定寫作思路；秦婷婷、魏曉東、張瑞華、邵玥明、張雨負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn)，資料分析；秦婷婷負(fù)責(zé)撰寫文章；溫曉玉負(fù)責(zé)修改文章并最終定稿。