富馬酸丙酚替諾福韋對恩替卡韋經(jīng)治后低病毒載量的慢性乙型肝炎患者的臨床療效

程海林，胡旭東，夏 冰，柏 濤，盧斯霞

武漢市金銀潭醫(yī)院 消化內(nèi)科，武漢 430023

HBV感染是慢性乙型肝炎(CHB)、肝纖維化及肝細(xì)胞癌的重要病因。近年來，在長期接受規(guī)范的核苷(酸)類似物(NUC)治療患者中，即使應(yīng)用恩替卡韋(ETV)或富馬酸替諾福韋酯等一線藥物，部分患者血清中HBV DNA仍持續(xù)或間歇性低水平檢測陽性(10～2000 IU/mL)，卻并未發(fā)現(xiàn)與明確耐NUC相關(guān)的HBV pol/RT突變，而長期低病毒血癥狀態(tài)對肝臟慢性纖維化及癌變均有潛在風(fēng)險[1]，本研究旨在探討富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)對ETV治療48周后仍處于低病毒血癥狀態(tài)的CHB患者的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取 2019 年3月—2020年10月在本院治療的CHB患者160例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合CHB臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)ETV抗病毒治療>48周；(3)HBV DNA定量10～2000 IU/mL；(4)耐藥芯片檢測未提示耐藥位點；(5)自愿參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)TAF治療禁忌證患者；(2)其他急、慢性病毒性肝炎(甲型、丙型、戊型、丁型肝炎及巨細(xì)胞、EB病毒性肝炎)、酒精性及非酒精性肝病、自身免疫性肝炎、腎病及HIV患者；(3)治療依從性差患者。

1.2 分組及方法 根據(jù)患者意愿換藥為TAF或繼續(xù)ETV治療，為減少選擇偏差的影響，經(jīng)傾向評分匹配(PSM)分組將本院治療的160例CHB患者分成試驗組(80例)及對照組(80例)。對照組繼續(xù)口服ETV(批號：H20100129)，0.5 mg/次，1次/d；試驗組停用ETV，換用TAF(批號：H20180060)口服，25 mg/次，1 次/d。2組患者均治療24周。

1.3 檢測指標(biāo)及使用儀器 治療前后分別檢測血常規(guī)，肝、腎功能，HBsAg，HBV DNA定量及肝瞬時彈性成像，記錄PLT、ALT、AST、腎小球濾過率(eGFR)、HBeAg定量、HBV DNA定量及肝硬度值，并記錄FIB-4值。FIB-4值計算公式：年齡(歲)× AST(U/L)/PLT(109/L)× ALT(U/L)1/2。采用Sysmex XS-800i全自動血液分析儀檢測血常規(guī)，東芝TBA120全自動生化儀檢測血生化，F(xiàn)ibroscan肝瞬時彈性檢測儀檢測肝硬度值，HBV DNA用實時熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)系統(tǒng)檢測(雅培試劑)，檢測下限為10 IU/mL。HBV血清學(xué)標(biāo)記物采用HBsAg quantitative Elecsys (羅氏診斷，德國)檢測，HBeAg>1.0 COI為陽性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 對照組男48例,女32例；體質(zhì)量56.8～73.2 kg,平均63.5 kg；年齡25～48歲,平均35.82歲。試驗組男47例,女33例；體質(zhì)量53.9～75.8 kg,平均64.7 kg；年齡24～51歲,平均35.57歲。兩組患者治療前一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P值均>0.05),具有可比性(表1)。

表1 2組患者治療前一般資料比較

2.2 HBV DNA及 HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較 試驗組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率及HBeAg轉(zhuǎn)陰率與對照組相比較均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表2)。

表2 2組患者治療后HBeAg和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較

2.3 治療前后 ALT、eGFR、FIB-4、肝硬度值水平變化情況比較 治療后，試驗組ALT、eGFR、FIB-4、肝硬度值較對照組有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)(表3)。

表3 2組治療后ALT、eGFR、FIB-4 和肝硬度值比較

2.4 安全性評價 試驗組患者治療后出現(xiàn)惡心3 例，腹脹2例，頭暈1例,對照組出現(xiàn)腹脹3例，頭暈2例，關(guān)節(jié)痛1例，失眠1例。治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率試驗組 (7.50%)與對照組(8.75%)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。

3 討論

國內(nèi)外目前對CHB的低病毒血癥尚無統(tǒng)一的定義。2018年美國肝病學(xué)會(AASLD)指南[2]將低病毒血癥定義為HBV DNA<2000 IU/mL但仍能被檢測到的狀態(tài)(最低檢測下限為10 IU/mL)。近些年來，CHB患者雖然長期接受規(guī)范的NUC抗病毒治療，但部分患者仍存在低病毒血癥的問題，而大量研究[3-5]表明，長期的低病毒血癥狀態(tài)可能與肝纖維化進展甚至肝癌的發(fā)生有關(guān)。一項長期回顧性隊列研究[6]表明，長期接受ETV單藥治療的CHB患者中，低病毒血癥患者較持續(xù)病毒應(yīng)答患者進展至肝硬化及發(fā)生肝癌的風(fēng)險明顯升高。因此，對于長期處于低病毒血癥的CHB及時換用抗病毒效力更強，耐藥屏障更高的抗病毒藥物是非常必要的。但除AASLD以外的其他CHB管理指南尚未提出針對低病毒血癥的管理策略，我國 2019 版指南[7]也未提及低病毒血癥的管理建議?；诘筒《狙Y對CHB患者潛在的危害性，近年來對于ETV經(jīng)治的低病毒血癥采取了不同調(diào)整方案，如增加ETV的劑量、聯(lián)合富馬酸替諾福韋酯或聚乙二醇干擾素α(PEG-IFNα)[8-10]及換用TAF[6]治療等。

TAF是一種新型的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，TAF是在替諾福韋的結(jié)構(gòu)上填加酰胺鍵，使其不能在血液中水解，而是通過被動擴散及肝臟主動攝取進入原代肝細(xì)胞，繼而被羧酸酯酶1水解為替諾福韋，發(fā)揮抗病毒作用[11]。因其半衰期長，肝臟靶向性強，血漿暴露量低，經(jīng)血液循環(huán)進入腎小管的量也顯著降低，因此應(yīng)用TAF可大大減輕CHB患者的腎小管損害[12]，一直是歐洲肝病學(xué)會和AASLD推薦的治療CHB的一線藥物[13-14]。

本研究對ETV治療48周后低病毒血癥的CHB患者更換TAF治療發(fā)現(xiàn)，病毒載量轉(zhuǎn)陰率(96.25%)比較理想，提示TAF可有效控制低病毒血癥狀態(tài)。本研究中HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(34.78%)與對照組差異顯著，且明顯高于NUC治療CHB患者HBeAg陰轉(zhuǎn)率為20%的報道[9]，考慮其原因可能與ETV經(jīng)治后低HBeAg水平有關(guān)，真實原因有待進一步對比研究。

本研究中，試驗組較對照組肝功能改善明顯，F(xiàn)IB-4及肝硬度值也明顯改善，提示病毒有效控制后，肝臟炎性反應(yīng)及肝纖維化明顯改善，因而能夠有效阻止和延緩病情進展。試驗組腎小球濾過率升高，可能與受損傷的腎小管在祛除損害因素后得到修復(fù)有關(guān)，提示TAF有更強的腎臟安全性，因此，對于ETV經(jīng)治后仍伴有低病毒血癥的CHB患者，尤其是合并腎功能不全的患者，更換為TAF繼續(xù)抗病毒治療可能為最佳選擇。兩組治療過程中不良反應(yīng)事件發(fā)生率無明顯差異，安全性較好。

綜上所述，TAF治療低病毒血癥的CHB患者，具有強效的抗病毒作用、較高的HBeAg陰轉(zhuǎn)率以及較好的ALT復(fù)常率和良好的腎臟安全性，總體安全性良好，但和其他的NUC一樣，不能有效清除cccDNA和整合的HBV DNA，HBsAg陰轉(zhuǎn)率低，依然需要長期用藥。TAF聯(lián)合PEG-IFNα是否能夠提高臨床療效尚有待進一步研究。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年7月19日經(jīng)由武漢市金銀潭醫(yī)院倫理委員會審批，批號：KY-2021-07，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：程海林、胡旭東責(zé)研究設(shè)計，資料分析及論文撰寫；夏冰、柏濤負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及統(tǒng)計分析；盧斯霞負(fù)責(zé)患者隨訪。