碳酸鈣維生素D3復(fù)方制劑中維生素D3的質(zhì)量研究進(jìn)展

張慶 梁林

碳酸鈣D3復(fù)方制劑是由碳酸鈣與維生素D3組成的復(fù)方制劑，碳酸鈣作為含鈣量最高的鈣質(zhì)，具有較高的吸收率，而維生素D3可促進(jìn)鈣的吸收;碳酸鈣與維生素D3的搭配可解決人體因缺乏維生素D而導(dǎo)致的缺鈣現(xiàn)象，大幅提高補(bǔ)鈣效果【1】。

本文對近年來有關(guān)碳酸鈣D3復(fù)方制劑的質(zhì)量研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，從維生素D3含量及維生素D3有關(guān)物質(zhì)2個方面了解國內(nèi)關(guān)于碳酸鈣D3復(fù)方制劑質(zhì)量控制的研究進(jìn)展。

1.維生素D3含量測定

碳酸鈣維生素D3復(fù)方制劑其基質(zhì)復(fù)雜，制劑中維生素D3的含量較低且多為明膠包裹物，此外，維生素D3對光、熱、酸堿、氧化等條件較為敏感，因此碳酸鈣D3復(fù)方制劑中維生素D3的含量測定是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。目前維生素D及其類似物的檢測方法有液相色譜、液相色譜-質(zhì)譜、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜、超臨界流體色譜等，其中液相色譜是目前最普遍的方法。

目前碳酸鈣維生素D3復(fù)方制劑中維生素D3常規(guī)提取方式為皂化法。馬莉【2】等對復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒中維生素D3含量測定方法進(jìn)行了改進(jìn)，無需皂化，避免了繁瑣耗時的操作，實(shí)現(xiàn)了復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒中維生素D3的快速、準(zhǔn)確檢測。萬慶【3】等采用HPLC法對碳酸鈣D3顆粒中的維生素D3含量進(jìn)行了研究，將二甲亞砜-水（10：2）混合溶液加入到碳酸鈣D3顆粒中，超聲振蕩后，加入正己烷作為溶劑，振搖后使維生素D3濃縮至正己烷層作為供試品溶液;其采用氨基柱，以正己烷-異丙醇（99：1）為流動相，流速1.5ml/min，在檢測波長265nm條件下測定碳酸鈣D3顆粒中維生素D3含量，該方法專屬性好，平均回收率為達(dá)99.0%，對3批碳酸鈣顆粒含量檢測結(jié)果分別為99.10%、102.31%、98.77%。

盡管目前碳酸鈣D3復(fù)方制劑中維生素D3的含量測定多為正相色譜法【4】，但是反相色譜也可實(shí)現(xiàn)其維生素D3的含量檢測，刑俊波【5】等建立了反相色譜測定碳酸鈣D3咀嚼片中維生素D3含量的方法，其將研細(xì)后的碳酸鈣D3咀嚼片中加入甲醇溶液，超聲處理后減壓濃縮，然后采用甲醇定容過濾后進(jìn)行檢測;采用C18色譜柱，以甲醇為流動相，流速1.0ml/min，在264nm波長下對維生素D3進(jìn)行定量，采用該方法專屬性良好，平均回收率為97.82%，該方法避免了正己烷等易揮發(fā)溶劑的使用，方法簡單易操作。

2.維生素D3有關(guān)物質(zhì)

有關(guān)物質(zhì)主要是指在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等，其含量是反映藥品純度及其降解情況的直接指標(biāo)，也是藥品質(zhì)量控制中的關(guān)鍵項(xiàng)目之一。維生素D3的有關(guān)物質(zhì)，主要是其光熱轉(zhuǎn)化異構(gòu)體，包括前維生素D3（pre-vitaminD3）、反式維生素D3（trans-vitaminD3）和速甾醇D3（tachysterol3）。它們之間的轉(zhuǎn)換形式如圖所示[6]。異構(gòu)體之間差異較小，分離檢測較困難。

目前，有關(guān)碳酸鈣維生素D3復(fù)方制劑中維生素D3有關(guān)物質(zhì)的報(bào)道較少，其關(guān)鍵難點(diǎn)在于制劑中輔料對于各雜質(zhì)的影響。王雪[7]等建立了HPLC檢測小兒碳酸鈣D3顆粒中前維生素D3、反式維生素D3、速甾醇D3 3種有關(guān)物質(zhì)的方法，以硅膠柱為固定相，以正己烷-正戊醇（體積比為99∶1）為流動相，在波長265nm下將維生素D3與前維生素D3、反式維生素D3、速甾醇D3有效分離，分離度均大于1.0，且生育酚不干擾有關(guān)物質(zhì)的測定。其樣品處理的方法為取碳酸鈣D3顆粒適量，置250mL棕色量瓶中，加稀釋劑50mL，超聲處理10min，保持超聲水浴溫度不超過30℃，并時時振搖，精密加溶劑10mL，磁力攪拌10min后，避光靜置10min，分取上層澄清溶液作為供試品溶液。

隨著人們補(bǔ)鈣意識的提高，國內(nèi)對補(bǔ)鈣產(chǎn)品的需求量很大。碳酸鈣維生素D3復(fù)方制劑作為國內(nèi)的暢銷藥品，其產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)乎大眾的用藥安全，該文章綜述了碳酸鈣D3復(fù)方制劑中維生素D3含量和有關(guān)物質(zhì)的研究報(bào)道，為未來藥物研發(fā)提供了參考。

參考文獻(xiàn)：

[1]姜彬， 陳盛， 王元. 1，25-二羥維生素D3的免疫學(xué)作用及其臨床應(yīng)用[J]. 現(xiàn)代免疫學(xué)， 2010（1）：4.

[2]馬莉， 王英新， 王龍江，等. 復(fù)方碳酸鈣泡騰顆粒中維生素D3含量測定的方法改進(jìn)[J]. 藥學(xué)研究， 2017， 36（7）：393-395.

[3]萬慶，孫松，許紅葉.HPLC法測定碳酸鈣D3顆粒中維生素D3含量的研究[J].廣州化工，2020，48（09）：104-106.

[4]藍(lán)錦富， 劉麗仙. 鈣加維生素D膠丸中維生素D3的含量測定[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2006， 26（4）：2.

[5]邢俊波，姜春來，靳守東，等.高效液相色譜法測定碳酸鈣D3咀嚼片中維生素D3的含量[J].中國野生植物資源，2015，34（05）：33-34+50.

[6]Peng XT，Li Z，Zhang Y，et al.Study of retention mechanism of a mixed-mode stationary phase and its application for the simultaneous determination of ten water-and fat-soluble vitamins by HPLC-UV [J].Chromatographia，2013，76（13-14）：735-745.

[7]王雪，汪娟，趙春杰，等.HPLC法測定小兒碳酸鈣D3顆粒中3種有關(guān)物質(zhì)[J].沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2019，36（07）：600-606.