中藥復(fù)方治療胃食管反流病作用機制探討

李勉力 唐旭東 李海文 張偉健 張北華 郭紹舉

(1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院,深圳,518033; 2 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院,北京,100091; 3 深圳市中醫(yī)院脾胃科,深圳,518033)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是指胃和(或)十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病[1]。其典型臨床表現(xiàn)為反流(指胃內(nèi)容物向咽部或口腔方向流動的感覺)和燒心(指胸骨后燒灼感),還包括胸痛、上腹燒灼感、上腹痛、上腹脹、噯氣等常見的非典型表現(xiàn)[2]。根據(jù)反流物是否造成食管黏膜損傷或上皮細(xì)胞類型改變,可以分為非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive Gastroesophageal Reflux Disease,NERD)、反流性食管炎(Reflux Esophagitis,RE)和巴雷特食管。其中,NERD是臨床中最常見的類型,約占GERD發(fā)病率的70%[3]。在中醫(yī)學(xué)中,根據(jù)GERD的臨床表現(xiàn),當(dāng)屬于中醫(yī)診斷“吐酸”“嘈雜”“胸痹”“梅核氣”“食管癉”的范疇[4]。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對GERD的治療以藥物治療為主,包括抑酸藥、黏膜保護(hù)劑及促胃動力藥,其中抑酸藥是治療首選[2],但即使使用標(biāo)準(zhǔn)劑量、足夠量程的抑酸治療,仍有高達(dá)30%的患者仍發(fā)生反流甚至完全無緩解[5],并且長期使用抑酸藥還有很多不良反應(yīng)。GERD發(fā)病機制具體尚不明晰,受到多種因素的影響,包括食管因素、胃內(nèi)因素以及精神心理因素[6]。由于GERD發(fā)病機制復(fù)雜,而西藥治療靶點較為單一、復(fù)發(fā)率高,療效有限,而中藥復(fù)方具有多靶點、個體化、整體調(diào)理的特點,國內(nèi)外均有大量文獻(xiàn)針對中藥復(fù)方辨證治療GERD的臨床及基礎(chǔ)實驗報道。中藥復(fù)方的療效已經(jīng)得到了廣泛驗證,其治療GERD的機制也有諸多報道,現(xiàn)就將已驗證的中藥復(fù)方治療GERD的機制進(jìn)行總結(jié)。

1 減少食管下括約肌一過性松弛,增強靜息壓力

1.1 基于腦腸軸調(diào)節(jié)食管下括約肌減少反流 食管下括約肌(Lower Esophageal Sphincter,LES)是食管下段的環(huán)形肌束,其在靜息狀態(tài)下壓力高于胃腔,保持正常收縮能夠有效防止胃內(nèi)容物反流入食管[7]。LES靜息壓力低下和短暫的食管下括約肌松弛(Spontaneous Transient Lower Esophageal Relaxations,TLESR)是反流發(fā)生并造成黏膜損傷的重要機制[8-11]。LES受神經(jīng)體液網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)——腦-腸軸的雙向調(diào)節(jié)[12-13],通過釋放激素類物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)共同調(diào)節(jié)LES收縮、維持靜息壓力,正向肌力作用的有P物質(zhì)、胃動素、胃泌素、胃促生長素、5-羥色胺、多巴胺等,起拮抗作用有降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性腸肽、膽囊收縮素、一氧化氮、一氧化氮合酶等[14]。周佩琳[6]運用左金丸對90例NERD患者進(jìn)行治療,研究發(fā)現(xiàn)左金丸能夠顯著升高患者血清P物質(zhì)、胃促生長素及5-羥色胺水平,降低CGRP,從而促進(jìn)了食管和胃腸動力,經(jīng)治療后左金丸組30例患者癥狀得到有效改善,療效優(yōu)于耐信組,而聯(lián)合使用左金丸及耐信具有更優(yōu)療效。在動物實驗中中藥復(fù)方也能調(diào)節(jié)LES功能,減少反流發(fā)生,李少海[15]在舒肝和胃顆粒對GERD模型大鼠的治療作用中觀察中發(fā)現(xiàn),舒肝和胃顆粒降低一氧化氮和一氧化氮合酶水平,并升高食管下括約肌胃泌素及胃動素水平,從而改善LES肌纖維分布疏散、肌絲和肌節(jié)排列紊亂、肌組織溶解等超微結(jié)構(gòu)改變,減少食管黏膜的反流損傷。程正義[16]開展的通降顆粒對大鼠胃排空運動作用的實驗表明,通降顆粒中、低劑量均能促進(jìn)胃排空,效果與莫沙必利相似,血清檢測發(fā)現(xiàn),通降顆粒能顯著初級胃泌素、胃動素分泌和釋放,降低膽囊收縮素和血管活性腸肽的分泌和釋放,因此促進(jìn)胃腸動力,減少反流。

1.2 升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,改善TLESR 基礎(chǔ)研究證明,TLESR的發(fā)病最重要的因素是細(xì)胞Ca2+通道障礙,細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度改變與LES的運動及靜息壓力維持密切相關(guān),細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度高時LES收縮,Ca2+濃度低時LES松弛,發(fā)生反流[17-18]。平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高主要取決于細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣庫的釋放。吳茂申[19]運用旋覆代赭湯治療RE模型家兔的實驗表明,旋覆代赭湯能降低食管黏膜中血管活性腸肽、一氧化氮合酶,并提高P物質(zhì)水平,抑制胃腸內(nèi)容物反流,進(jìn)一步研究表明旋覆代赭湯能開放被阻斷的細(xì)胞表面L型鈣通道,增加細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流,活化細(xì)胞內(nèi)受體操作性鈣通道,促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放Ca2+[20],協(xié)同升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,引起LES收縮,減少反流發(fā)生;另外旋覆代赭湯還能調(diào)控肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+再充盈通道Ca2+-ATPase(SERCA),維持胞質(zhì)Ca2+濃度穩(wěn)定,提高LES環(huán)形肌張力[21]。

近年來,一系列研究發(fā)現(xiàn)各種胃腸激素及神經(jīng)遞質(zhì)并非直接作用于LES等胃腸道平滑肌而引起收縮,而是首先與Cajal間質(zhì)細(xì)胞(Interstitial Cells of Cajal,ICC),再通過其放大傳遞到平滑肌,最終興奮或抑制平滑肌的收縮活動[22-23]。食管中ICC數(shù)量、分化異常是導(dǎo)致LES一過性松弛并導(dǎo)致GERD的重要原因,ICC受干細(xì)胞因子(Stem Cell Factor,SCF)與表面受體c-kit的調(diào)控,SCF/c-kit信號通路衰減是ICC增殖、分化及細(xì)胞表型異常的最直接原因[23-26]。陳健海[27]利用在大黃灌胃建立的RE脾虛證模型中發(fā)現(xiàn),RE的發(fā)病與食管中的ICC結(jié)構(gòu)、數(shù)量及功能改變相關(guān),SCF/c-kit通道障礙是ICC異常的直接原因,并運用六君子合旋覆代赭湯治療后,大鼠SCF/c-kit通道障礙改善,ICC恢復(fù)正常,起到抗反流作用,并減少反流復(fù)發(fā)。王婷婷[28]在賁門肌撕開聯(lián)合十二指腸部分結(jié)扎術(shù)制造的混合反流性食管炎模型大鼠中也發(fā)現(xiàn)了同樣的現(xiàn)象,模型大鼠食管ICC超微結(jié)構(gòu)破壞,與周圍細(xì)胞間縫隙連接松散,SCF和c-kit蛋白表達(dá)下降,給予丁香降氣方(組方:丁香、旋覆花、黃連、吳茱萸、煅瓦楞、柴胡、枳殼、生姜、梔子、太子參)治療后,大鼠SCF、c-kit mRNA及蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平顯著升高,電鏡下ICC超微結(jié)構(gòu)修復(fù),食管下括約肌壓力增強,加強了抗反流屏障作用。

2 降低食管敏感性

燒心是指胸骨后灼熱感,也是GERD典型的高頻癥狀之一,其發(fā)生被認(rèn)為與食管內(nèi)臟高敏感性(Esophageal Visceral Hypersensitivity,EVH)狀態(tài)相關(guān),是痛覺過敏的一種病理機制[29-30]。食管中廣泛分布的瞬時感受器電位香草酸受體1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1,TRPV1)及蛋白酶活化受體2(Protease Activated Receptors2,PAR2)均可被胃酸激活,使食管黏膜敏感性增加,降低痛閾,引起燒心、胸痛等癥狀,且與其mRNA表達(dá)量正相關(guān)[31-36]。

李榕萍等[37]對比60例難治性GERD患者中西醫(yī)治療前后變化時發(fā)現(xiàn),治療前PAR2在食管鱗狀上皮細(xì)胞的表達(dá)在觀察組明顯高于正常組,而在運用疏肝健脾和胃方治療后,患者PAR2表達(dá)顯著降低,且患者燒心、胸痛等癥狀明顯改善,支持PAR2表達(dá)升高可能作為GERD患者燒心胸痛等癥狀發(fā)生的潛在病理改變。曹會杰等[38]通過實時定量PCR觀察RE大鼠模型的背根神經(jīng)節(jié)TRPV1及其mRNA表達(dá)中發(fā)現(xiàn),模型組TRPV1及TRPV1 mRNA表達(dá)均顯著高于正常組,經(jīng)疏肝和胃方治療后,中藥組TRPV1體及TRPV1 mRNA陽性表達(dá)降低;在58例以胸痛為主癥的GERD患者臨床觀察中也提示,疏肝和胃方能夠有效緩解胸痛癥狀及胃食管反流癥狀[39]。張秀蓮等[40]在大鼠模型中發(fā)現(xiàn),疏肝和胃方能通過降低腦、脊髓背角產(chǎn)生的中樞性內(nèi)臟感覺遞質(zhì)神經(jīng)元型一氧化氮合酶和c-Fos蛋白表達(dá),減少疼痛信息傳遞,從而改善食管內(nèi)臟高敏性。

3 減少炎癥反應(yīng),保護(hù)食管黏膜

GERD反流物反復(fù)刺激將導(dǎo)致食管黏膜屏障的損傷及局部炎癥,嚴(yán)重的將引起食管黏膜糜爛,內(nèi)鏡下可見食管下段條狀、片狀糜爛區(qū),稱為反流性食管炎,此時炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、炎癥介質(zhì)被明顯激活,其中最主要的為P38促分裂原活化的蛋白激酶信號通路之一。P38促分裂原活化的蛋白激酶是細(xì)胞內(nèi)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族成員,被證實在GERD組織中高表達(dá)[41],可以促進(jìn)白細(xì)胞聚集、活化,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子的活性,對炎癥反應(yīng)的調(diào)控起關(guān)鍵作用[42-43]。研究發(fā)現(xiàn),食管上皮細(xì)胞經(jīng)過酸/膽鹽的刺激后,細(xì)胞內(nèi)P38促分裂原活化的蛋白激酶將被磷酸化并誘導(dǎo)有絲分裂原和應(yīng)激活化蛋白激酶Ⅰ磷酸化,從而導(dǎo)致核因子κB通路被活化[44-45]。核因子κB也是食管炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號通路,可以調(diào)控腫瘤壞死因子-α的基因表達(dá),誘發(fā)多種炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8分泌,并具有放大效應(yīng),另外核因子κB還調(diào)控腫瘤相關(guān)誘導(dǎo)酶環(huán)氧合酶-2基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),與食管腺癌的發(fā)生有密切的關(guān)系[46-47]。劉磊等[48]通過觀察活血通降方(組成:白及、丹參、枳殼、香附、半夏、旋覆花)對RE大鼠模型食管黏膜核因子κB/促分裂原活化的蛋白激酶信號通路的影響發(fā)現(xiàn),大鼠造模后P38促分裂原活化的蛋白激酶/核因子κB 2條信號通路被激活,血清IL-6及腫瘤壞死因子-α明顯升高,運用活血通降方能顯著下調(diào)P38促分裂原活化的蛋白激酶、核因子κB、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α的表達(dá),抑制食管黏膜炎癥反應(yīng),治療14 d后黏膜恢復(fù)正常。吳漢興[49]對比使用疏肝利膽和胃方與埃索美拉唑治療RE大鼠的實驗結(jié)果表明,疏肝利膽和胃方治療14 d后,中藥組大鼠食管黏膜肉眼及鏡下均明顯改善,28 d時療效更為明顯,并且大鼠食管組織中白細(xì)胞介素-8含量明顯降低,效果與埃索美拉唑組對比無明顯差異。研究顯示,丁香降氣方不僅能夠降低RE大鼠食管黏膜白細(xì)胞介素-8水平,同時能抑制白細(xì)胞介素-23/白細(xì)胞介素-17炎癥軸,降低大鼠食管白細(xì)胞介素-17、白細(xì)胞介素-23和mRNA含量,抑制白細(xì)胞介素-23刺激輔助性T細(xì)胞17分化產(chǎn)生白細(xì)胞介素-17,從而減少白細(xì)胞介素-17刺激上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生更多的炎癥介質(zhì),如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α等,緩解炎癥反應(yīng),起到緩解食管黏膜損傷的作用[50-51]。

也有部分學(xué)者認(rèn)為,膽堿能抗炎通路機制或許代表著新的研究發(fā)現(xiàn),迷走神經(jīng)對炎癥反應(yīng)的神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)在反流性食管炎癥有重要作用。張靜[52]對RE大鼠進(jìn)行迷走神經(jīng)切斷及切斷后電刺激的神經(jīng)通路干預(yù),發(fā)現(xiàn)大鼠經(jīng)處理后食管組織內(nèi)炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6比單純RE大鼠明顯升高,下段食管損傷情況更為嚴(yán)重,肉眼及組織學(xué)的食管炎定量評分也明顯高于單純RE大鼠,進(jìn)行電刺激后則有明顯改善,實驗表明,迷走神經(jīng)介導(dǎo)的膽堿能抗炎通路對于食管炎的調(diào)控過程中具有一定的保護(hù)作用。黃棪等[53]利用該膽堿能抗炎通路相關(guān)大鼠反流性食管炎動物模型進(jìn)行旋覆代赭湯治療后發(fā)現(xiàn),中藥觀察組食管組織中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6等炎癥介質(zhì)水平顯著降低,說明旋覆代赭湯可能是通過抑制膽堿能抗炎通路來發(fā)揮抗炎作用的。

4 緩解焦慮抑郁,改善反流癥狀

國內(nèi)外多個研究表明,焦慮、抑郁等負(fù)面情緒與GERD的發(fā)生具有密切的關(guān)系,與NERD關(guān)系尤為密切,對GERD患者心理評估提示,患者存在焦慮抑郁狀態(tài)的比例明顯高于正常人群[54],社會心理應(yīng)激因素即使在不增加食管酸暴露的情況也將引起反流癥狀加重[55]。腦-腸軸、食管高敏性和自主神經(jīng)功能紊亂被認(rèn)為是情緒障礙影響GERD的主要機制,5-羥色胺、多巴胺作為重要神經(jīng)遞質(zhì),既可作用于LES產(chǎn)生興奮性效應(yīng),又能調(diào)節(jié)食管高敏狀態(tài),也是影響個體情志的重要因素。段欣慧[56]認(rèn)為精神心理因素通過腦腸軸影響胃腸功能是RE的重要機制,其針對75例肝胃郁熱型RE患者的臨床療效研究表明,通降合劑(組成:黃連、吳茱萸、枳實、竹茹、郁金、延胡索、半夏、陳皮)治療能有效降低患者癥狀量表積分,中藥組有效率92%,在改善脘腹脹滿、口干口苦、情志不暢方面優(yōu)于艾司奧美拉唑,治療后血清神經(jīng)遞質(zhì)檢測提示5-羥色胺升高,多巴胺水平降低,在一定程度上改善精神心理狀態(tài),改善食管、胃腸動力。周佩琳[6]運用左金丸治療NERD患者的臨床研究提示,左金丸能有效改善燒心、反酸癥狀,且在改善焦慮、抑郁狀態(tài)方面優(yōu)于耐信,血清學(xué)指標(biāo)提示患者治療后5-羥色胺升高,自主神經(jīng)功能指標(biāo)提示左金丸能有效調(diào)節(jié)NERD患者的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能,考慮左金丸療效與調(diào)節(jié)腦腸軸,糾正自主神經(jīng)功能紊亂相關(guān)。

5 小結(jié)

隨著人們生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)、工作強度的改變,GERD的發(fā)病率呈逐步上升的趨勢[57],GERD已成為困擾廣大人群身心健康的疾病。當(dāng)前西醫(yī)治療GERD以抑酸藥質(zhì)子泵抑制劑為主,但治療靶點單一、癥狀緩解率低、復(fù)發(fā)率高、需要長久維持治療及潛在的不良反應(yīng)等均影響著其臨床療效。中藥復(fù)方治療GERD的療效已得到廣泛認(rèn)可,其機制主要體現(xiàn)在:減少食管下括約肌一過性松弛,增強靜息壓力;降低食管敏感性;減少炎癥反應(yīng),保護(hù)食管黏膜;緩解焦慮抑郁等方面,能有效調(diào)節(jié)腦-腸軸,改善食管高敏性,糾正自主神經(jīng)功能紊亂等。中藥復(fù)方在緩解癥狀、減少復(fù)發(fā)、改善精神心理狀態(tài)方面療效明顯,未來需要更多的隨機、雙盲、對照臨床試驗來證實中醫(yī)藥治療GERD的臨床有效性和安全性,并揭示其抗反流機制[58]。