低密度脂蛋白膽固醇對(duì)川崎病患兒丙種球蛋白耐藥的預(yù)測(cè)價(jià)值

吳麗平，青 秀，李 剛，劉 東，劉 斌

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，四川省出生缺陷臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川 瀘州 646000)

川崎病(kawasaki disease，KD)是一種以自限性全身血管炎為特征的急性發(fā)熱性疾病，多見(jiàn)于5歲內(nèi)的嬰幼兒，冠狀動(dòng)脈病變(coronary artery lesion，CAL)是其主要的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可引起冠狀動(dòng)脈瘤、心肌梗死，甚至猝死，已成為發(fā)達(dá)國(guó)家兒童后天性心臟病最常見(jiàn)的原因[1]。雖然經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)積極的治療能有效降低CAL的發(fā)生率[2]，但約10%～20%的患兒對(duì)首劑IVIG治療耐藥，這類(lèi)患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[1]。目前，脂質(zhì)代謝物已廣泛用于成人心血管疾病、癌癥等多種疾病的診斷和預(yù)后。研究顯示，KD患兒的總膽固醇(total cholesterol ,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平明顯異常[3]，而血脂異常與不完全性KD和冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生也顯著相關(guān)[4, 5]，但血脂水平對(duì)KD患兒IVIG耐藥的預(yù)測(cè)方面卻未有報(bào)道。本研究采用回顧性分析的方法，探討血脂對(duì)KD患兒IVIG耐藥的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性收集2013年12月至2020年7月在我院初次診斷為KD并住院治療的患兒224例臨床資料。KD的診斷和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張依據(jù)美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)[6]。KD診斷后均予靜脈注射IVIG[1 g/( kg·d) ×2 d或2 g/( kg·d) ×1 d]及口服阿司匹林[30～50 mg /( kg·d)]治療。IVIG耐藥標(biāo)準(zhǔn)：接受首次靜脈注射IVIG完成后36小時(shí)仍有反復(fù)發(fā)熱或再次發(fā)熱[6]。排除院外已接受IVIG治療、病程中使用激素或其他免疫抑制劑、住院期間未接受IVIG治療和臨床資料不完善的患兒。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審定批準(zhǔn)(編號(hào)：KY2020194)，患兒家屬均知情同意。

1.2 方法收集患兒性別、年齡、體重，是否完全性KD，發(fā)熱至首劑IVIG治療的時(shí)間，是否IVIG耐藥，以及KD診斷前最近一次的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(N)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(L)、血紅蛋白濃度(Hb)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、中性粒細(xì)胞比例(N-R)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白蛋白(ALB)、血鈉(Na)、血鉀(K)、TC、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、LDL-C等檢測(cè)指標(biāo)，計(jì)算中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值( NLR) 、血小板計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值( PLR)和系統(tǒng)性免疫-炎癥指數(shù)(SII，SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))。根據(jù)患兒是否IVIG耐藥分組并進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，確定其風(fēng)險(xiǎn)因素。最后對(duì)篩選出的血脂指標(biāo)與炎癥指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Stata/SE( Version 15.0, USA)和R軟件 (Version 4.0.2, USA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分比)表示，采用Fisher精確檢驗(yàn)；計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn)；應(yīng)用ROC曲線確定各指標(biāo)的最佳預(yù)測(cè)值；多因素Logistic回歸分析影響KD患兒IVIG耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因素；血脂與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 KD患兒一般資料本研究共納入224例KD患兒，其中IVIG耐藥23例，IVIG敏感201例。兩組PLT、N-R、NLR、ALB、Na、K、TC及LDL-C比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在性別、年齡、體重、是否冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、是否不完全性川崎病、發(fā)熱至IVIG治療時(shí)間、WBC、Hb等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 KD患兒IVIG耐藥與IVIG敏感的一般資料比較

2.2 各臨床指標(biāo)對(duì) KD 患兒IVIG耐藥的預(yù)測(cè)價(jià)值分析將IVIG耐藥和IVIG敏感組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)用于預(yù)測(cè)IVIG耐藥的ROC曲線分析，結(jié)果顯示LDL-C的ROC曲線下面積(AUC)與PLT相同，低于NLR和K，但高于N-R、ALB、Na和TC，具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)表2。

表2 各臨床指標(biāo)對(duì)KD患兒IVIG耐藥的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.3 影響KD 患兒IVIG耐藥的多因素分析Logistic回歸分析結(jié)果顯示LDL-C(≤1.905 mmol/L)是影響KD患兒IVIG耐藥的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而PLT、N-R、NLR、ALB、Na、K及TC不是KD患兒IVIG耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因素(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響KD患兒IVIG耐藥的Logistic多因素分析

2.4 KD 患兒LDL-C與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)性分析顯示，KD 患兒的LDL-C水平與PLT計(jì)數(shù)和ALB水平成正相關(guān)(r=0.27、0.25，P<0.001)，與N-R、NLR和CRP水平成負(fù)相關(guān)(r=-0.20、-0.25、-0.26，P<0.001)。

3 討論

IVIG耐藥KD患兒的CAL發(fā)生率高于IVIG敏感者[7]，而CAL是KD最常見(jiàn)的并發(fā)癥，可引發(fā)心肌缺血、梗死，甚至猝死等嚴(yán)重后果[8]。研究顯示IVIG耐藥高風(fēng)險(xiǎn)患兒在初始治療時(shí)即聯(lián)合IVIG和小劑量激素，其CAL的發(fā)生可明顯下降[9]。因此搜尋能早期識(shí)別KD患兒IVIG耐藥的指標(biāo)并及時(shí)采取干預(yù)措施，對(duì)改善患兒冠脈預(yù)后有重要臨床意義。

目前IVIG耐藥的機(jī)制尚不完全清楚。在KD急性期，免疫系統(tǒng)高度激活并釋放CRP、白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNT)等大量炎性因子[10]，而IVIG可有效減輕全身炎癥[1]并預(yù)防CAL的發(fā)生[11]。研究發(fā)現(xiàn)，IVIG耐藥患兒的血清CRP、IL-4、IL-6、TNT-α等炎癥因子高于IVIG敏感者[12, 13]。同樣的，本研究中IVIG耐藥患兒N-R、NLP和ALB等炎癥指標(biāo)的嚴(yán)重程度也高于IVIG敏感者。Lau等[14]在KD小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，IVIG以劑量依賴性抑制T細(xì)胞增殖、TNT-α的產(chǎn)生和核因子(NF)-κB的激活來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。因此，IVIG耐藥患兒相比IVIG敏感者可能存在更強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)和免疫異常，而單次劑量不足以糾正異常的炎癥因子和免疫失衡，當(dāng)再次使用IVIG及增加免疫抑制劑治療后可達(dá)到臨床效果也支持這一觀點(diǎn)。

之前有研究已發(fā)現(xiàn)KD 患兒在急性期存在脂代謝異常[4, 5, 15]。由于KD急性期產(chǎn)生的大量炎性因子可抑制肝酯酶和脂蛋白脂肪酶的活性。肝功能受損可降低載脂蛋白的合成，加重脂代謝的紊亂。循環(huán)中大量炎癥因子造成的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可抑制其表面的脂蛋白活性。這些都說(shuō)明KD急性期脂代謝紊亂和炎癥之間存在密切的關(guān)聯(lián)[15]。本研究對(duì)LDL-C水平與各炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析也證實(shí)了LDL-C和炎癥指標(biāo)存在顯著相關(guān)性。目前，多個(gè)研究將N-R、PLT、NLR、PLR、CRP、ALB等炎癥指標(biāo)納入KD患兒IVIG耐藥的預(yù)測(cè)模型中[13, 16, 17]，推測(cè)脂代謝指標(biāo)可能也可作為IVIG耐藥的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。本研究顯示IVIG耐藥組KD患兒的血TC和LDL-C水平均顯著低于IVIG敏感組，通過(guò)多因素Logistic回歸分析顯示LDL-C是IVIG耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因素。但是，上述炎癥指標(biāo)在本研究中均未成為預(yù)后因素，可能與納入人群的不同和樣本量有限有關(guān)。

在循環(huán)系統(tǒng)中，LDL-C可以經(jīng)歷多種不同類(lèi)型的氧化修飾，比如酯化和脂質(zhì)過(guò)氧化。氧化的LDL-C(oxLDL-C)具有抗原性，循環(huán)中大量游離的oxLDL-C大部分與形成免疫復(fù)合物的特異性抗體結(jié)合，這些含oxLDL-C的免疫復(fù)合物(oxLDL-IC)在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[18]。這可能是LDL-C參與KD患兒IVIG耐藥的機(jī)制之一，通過(guò)oxLDL-C與抗體結(jié)合形成復(fù)合物，增強(qiáng)了炎癥反應(yīng)，但降低了循環(huán)中oxLDL-C的水平。遺憾的是我們研究中的LDL-C是混合的總體，無(wú)法區(qū)分oxLDL-C或其他氧化修飾類(lèi)型。

不同年齡階段和喂養(yǎng)方式兒童的血脂水平可能不同。在本研究中，IVIG耐藥和敏感組兒童的年齡和體重并無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但由于部分兒童身高資料的不完善，未對(duì)兩組間的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)進(jìn)行比較，進(jìn)一步的研究需納入BMI進(jìn)行分析。

綜上所述，KD患兒存在脂代謝紊亂，LDL-C可能作為KD患兒IVIG耐藥的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但其在KD發(fā)展中的具體作用尚不明確，需要進(jìn)一步研究。