2型糖尿病患者肥胖、胰島素抵抗和生物標(biāo)志物水平相關(guān)性的臨床研究

吳偉偉，茆亞?wèn)|，時(shí)振華，孫佳怡，茅 挺

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科，江蘇 蘇州215004)

《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017版)》指出：我國(guó)18歲以上人群糖尿病(DM)患病率為10.4%，前期流行率為35.7%，估計(jì)我國(guó)DM患者人數(shù)為3.88億，且未診斷的DM患者約占總數(shù)的63%[1]。2型糖尿病(T2DM)是最常見(jiàn)的以高血糖為特征的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，肥胖和超重是T2DM和心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]。胰島素抵抗(IR)在T2DM的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用[4-6]。本文通過(guò)對(duì)T2DM患者肥胖、IR和生物標(biāo)志物水平的臨床研究，探討其對(duì)T2DM診治的意義。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象2017年6月至2021年3月于蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝中心住院和門(mén)診的T2DM患者603例，其中男性327例，女性276例，平均年齡(60.31±11.65)歲，平均病程(8.37±5.68)年。入選病例均符合2013年中國(guó)2型糖尿病防治指南的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[6]。研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。DM診斷標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)血糖水平≥11.1 mmol/L，空腹血糖(FBG)≥7.0 mmol/L或OGTT 2h血糖≥11.1 mmol/L?？崭笴肽(FCP)水平>1.67±0.08 ng/ml，空腹胰島素(FIns)水平>17.66±6.81 mIU/ml。根據(jù)2016年版《中國(guó)超重/肥胖治療營(yíng)養(yǎng)治療專(zhuān)家共識(shí)》[7]，按BMI分組，94例(男56例，女38例)患者BMI<18.5 kg/m2為低體重組,198例(男94例，女94例)患者18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2為正常體重組，139例(男67例，女62例)患者24.4 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重組，172例(男90例，女82例)患者BMI≥28 kg/m2為肥胖組。根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)分組,292例為非IR組(1.95±0.43)，311例為IR組(2.93±0.450)。另外，選擇100例同期體檢人群作為健康對(duì)照組，男、女各50例，平均年齡(44.21±10.56)歲。經(jīng)臨床體檢、ECG、胸片、超聲、常規(guī)生化，排除心、肝和腎等重要臟器疾患。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)1)排除伴惡性腫瘤患者、半年內(nèi)感染、合并腦出血或腦梗死、冠心病、心肌梗死、甲狀腺疾病、惡性貧血、懷孕和哺乳期婦女者;2)最近3個(gè)月內(nèi)使用葉酸、維生素B12和維生素B6患者;3)Ⅰ型DM、妊娠期DM和特殊類(lèi)型DM患者;4)患有感染、應(yīng)激等情況患者;5)嚴(yán)重腎功能不全患者;6)其他內(nèi)分泌疾病患者。

1.3 方法空腹12 h以上，第2天清晨使用一次性真空采血管采取靜脈全血5 ml，室溫內(nèi)放置15 min，3 000 r/min離心15 min分離血清，當(dāng)天測(cè)定除外，余置于-80℃冰箱待測(cè)。在雅培i4000型化學(xué)發(fā)光光度分析儀和美國(guó)羅氏cobas777全自動(dòng)生化分析儀上采用生化法、吖啶酯化學(xué)發(fā)光法和速率分光光度法測(cè)定FPG、FIns、C-肽、促甲狀腺激素(TSH)、肝酶和同型半酰胺酸(Hcy)水平等。HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FIns(mIU/L)/22.5。MHR為單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值。

2 結(jié)果

2.1 T2DM中肥胖患者和IR患者的血糖、血脂和尿酸水平比較

如表1所示，T2DM患者與對(duì)照組在性別、年齡、收縮壓、舒張壓之間無(wú)明顯差異(P>0.05);T2DM各組患者FBG、餐后2 h血糖(2hBG)、FIns、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。超重組、肥胖組和IR組患者血清中FCP、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和尿酸(UA)較對(duì)照組均明顯增高(P<0.05);高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)在各組之間沒(méi)有顯著差異(P>0.05)。

表1 T2DM各組患者血清中血糖、血脂和尿酸水平

2.2 T2DM肥胖患者和IR患者Hcy、MHR、FIB和TSH水平比較

如表2所示，T2DM各組患者M(jìn)HR均高于對(duì)照組(P<0.05);T2DM患者中超重組、肥胖組和IR組患者血清中Hcy和纖維蛋白原(FIB)較對(duì)照組均明顯增高(P<0.05);低體重組、超重組、肥胖組和IR組患者血清中TSH水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 T2DM各組患者血清中生物標(biāo)志物水平

2.3 ROC曲線(xiàn)評(píng)估Hcy、MHR、FIB和TSH對(duì)T2DM早期診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值

如表3所示，ROC曲線(xiàn)顯示血清Hcy、MHR、FIB和TSH診斷T2DM的AUC分別為0.915、0.934、0.854和0.772。根據(jù)約登指數(shù)，血清Hcy、MHR、FIB和TSH水平的臨界值分析為10.53 μmol/L、12.15、4.908 g/L和4.96 μIU/mL，敏感度分別為88.3%、90.6%、83.2%和70.6%，特異度分別為92.5%、94.8%、87.1%和75.2%。

3 討論

T2DM是一組既存在胰島素分泌缺陷又存在胰島素抵抗，以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。隨著病情進(jìn)展，糖尿病多種慢性并發(fā)癥相繼出現(xiàn)，其中微血管如糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變，大血管并發(fā)癥如心、腦、下肢血管的動(dòng)脈粥樣硬化已成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因。肥胖與胰島素抵抗的發(fā)展密切相關(guān)，胰島素抵抗反過(guò)來(lái)又在肥胖相關(guān)心血管事件中起著關(guān)鍵作用[7]。胰島素敏感組織，包括脂肪組織、骨骼肌和肝臟，在生物分子和功能水平上都受到肥胖的影響[8]。一旦脂肪堆積發(fā)生，器官功能發(fā)生改變甚至致病。因此，在T2DM患者中，肥胖與胰島素抵抗常伴隨出現(xiàn)[9]。本研究結(jié)果顯示，T2DM超重組、肥胖組和IR組患者均出現(xiàn)了血糖、血脂、肝功能和尿酸的異常，血清中Hcy、MHR和TSH也增高(P<0.05)。

表3 Hcy、MHR、FIB和TSH對(duì)T2DM早期診斷的ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果

T2DM患者代謝紊亂以高血糖為主，包括空腹血糖和餐后2 h血糖以及相應(yīng)的FIns、FCP和HbA1c增高[10]。除了高血糖之外，T2DM患者經(jīng)常伴隨出現(xiàn)血脂紊亂，以TC、TG和LDL-C增高為主要特征[11]。這可能是高血糖誘導(dǎo)低密度脂蛋白受體減少，引起脂蛋白攝取和分解代謝降低有關(guān)[12]。另外，高血糖也會(huì)增加腸道脂蛋白的糖基化，延長(zhǎng)其代謝循環(huán)導(dǎo)致血漿中脂蛋白濃度上升。循環(huán)中的晚期糖基化終產(chǎn)物會(huì)結(jié)合脂蛋白并延遲其清除，這一機(jī)制與糖尿病腎病的血脂異常密切有關(guān)[13]。除此之外，高血糖增加氧化低密度脂蛋白和糖化低密度脂蛋白的形成，是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管死亡事件的重要危險(xiǎn)因子[14]。本研究結(jié)果顯示，T2DM患者FBG、2hBG、FIns、FCP、HbA1c和LDL-C明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，HDL-C在各組之間沒(méi)有顯著差異(P>0.05)。

尿酸是循環(huán)中嘌呤代謝的最終氧化產(chǎn)物，既往報(bào)道與痛風(fēng)和腎結(jié)石的發(fā)生有關(guān)[15]。最近的研究報(bào)道顯示，高尿酸血癥通過(guò)多種機(jī)制成為T(mén)2DM發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。尿酸可發(fā)揮促炎作用，將尿酸輸注到小鼠體內(nèi)可增加TNF-α水平[16]，促進(jìn)小鼠體內(nèi)炎癥小體釋放，導(dǎo)致胰島素敏感性降低[17]。尿酸還可誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致胰島素基因表達(dá)所需的轉(zhuǎn)錄因子丟失，直接引起胰島素的產(chǎn)生和分泌減少。因此，高尿酸通過(guò)增加胰島素抵抗和減少胰島素釋放促進(jìn)T2DM發(fā)生[18]。本研究結(jié)果表明，超重組、肥胖組和IR組患者血清中UA較對(duì)照組均明顯增高(P<0.05)。

T2DM患者因飲食控制、消化功能降低等因素導(dǎo)致維生素B或維生素B12攝入不足，導(dǎo)致蛋氨酸代謝酶活性降低，血液中Hcy相應(yīng)增高[19]。Hcy刺激血管壁引起動(dòng)脈血管的損傷，導(dǎo)致炎癥和管壁的斑塊形成，是心血管疾病發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子。有研究證實(shí)，伴隨著Hcy增高患者還常出現(xiàn)TSH水平增高和亞臨床甲減[20]。2型糖尿病的特征是β細(xì)胞質(zhì)量改變、胰島素分泌減少、腸道葡萄糖吸收增加、胰高血糖素分泌增加、胰島素分解增加、胰島素抵抗和兒茶酚胺水平升高。這些因素也是促進(jìn)TSH分泌的重要因素。此外，高血糖干擾外周組織中甲狀腺素(T4)向三碘甲狀腺原氨酸(T3)的轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致亞臨床甲減出現(xiàn)[21]。由于T2DM合并亞臨床甲減缺乏典型的臨床癥狀并易誤診，血清TSH水平增高是最有效的診斷指標(biāo)[22-23]。本研究結(jié)果顯示，T2DM患者中超重組、肥胖組和IR組患者血清中TSH、Hcy和FIB較對(duì)照組均明顯增高(P<0.05)。

MHR是新發(fā)現(xiàn)的一種與炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)的生物標(biāo)志物。在體內(nèi)表現(xiàn)為單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加與高密度脂蛋白膽固醇水平的降低。已報(bào)道的研究證實(shí)，MHR與糖尿病發(fā)生呈正相關(guān)，與慢性腎病患者的難治性高血壓顯著相關(guān)[24]。MHR的升高也被認(rèn)為是糖尿病腎病的新型生物標(biāo)志物[25]。本研究中T2DM各組患者M(jìn)HR均高于對(duì)照組(P<0.05)。

因此，本研究證實(shí)，肥胖和胰島素抵抗可能參與了T2MD的發(fā)生和發(fā)展。FBG、2hBG、FCP、FIns、HbA1c和UA增高是T2MD的危險(xiǎn)因素。Hcy、MHR、FIB和TSH可以作為T(mén)2MD患者早期診斷的指標(biāo)。