不同維持劑量枸櫞酸咖啡因在極低體重早產(chǎn)兒呼吸暫停治療中的應(yīng)用價(jià)值

劉佳　張小芳　陳靜　鄢毅

【摘要】 目的：探究不同維持劑量枸櫞酸咖啡因聯(lián)合經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）在極低體重早產(chǎn)兒呼吸暫停中的應(yīng)用價(jià)值。方法：選擇2018年6月-

2020年6月在內(nèi)江市第一人民醫(yī)院新生兒科住院，確診為呼吸暫停的極低體重早產(chǎn)兒70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為高維持劑量枸櫞酸咖啡因+nCPAP組（高劑量組，n=35）、低維持劑量枸櫞酸咖啡因+nCPAP組（低劑量組，n=35）。兩組開始枸櫞酸咖啡因均采用相同負(fù)荷劑量20 mg/kg，24 h后則分別采用10、5 mg/（kg·d）的維持劑量治療。比較兩組頻繁呼吸暫停情況、氣管插管比率、nCPAP通氣時(shí)長(zhǎng)、住院時(shí)間、治療有效率、不良反應(yīng)（心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受）、相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥（顱內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、支氣管肺發(fā)育不良）發(fā)生比例等情況。結(jié)果：高劑量組nCPAP通氣時(shí)間短于低劑量組，治療有效率高于低劑量組（P<0.05）;高劑量組頻繁呼吸暫停、氣管插管、住院時(shí)間>10 d的比例均低于低劑量組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。高劑量組心動(dòng)過(guò)速例數(shù)多于低劑量組（P<0.05），兩組喂養(yǎng)不耐受、IVH、NEC、BPD、PDA、ROP發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：高維持劑量櫞酸咖啡因在治療極低體重早產(chǎn)兒呼吸暫停中效果較好，值得臨床上推廣。

【關(guān)鍵詞】 枸櫞酸咖啡因 經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣 呼吸暫停 極低體重早產(chǎn)兒

Application Value of Different Maintenance Doses of Caffeine Citrate in the Treatment of Very Low Body Weight Premature Infants with Apnea/LIU Jia， ZHANG Xiaofang， CHEN Jing， YAN Yi. //Medical Innovation of China， 2022， 19（01）： 0-036

[Abstract] Objective： To explore the application value of different maintenance doses of Caffeine Citrate combined with nasal continuous positive airway pressure （nCPAP） in the treatment of very low body weight premature infants with apnea. Method： A total of 70 extremely low birth weight premature infants admitt to neonatology department of Neijiang First People’s Hospital from June 2018 to June 2020 and diagnose with apnea were divided into high maintenance dose Caffeine Citrate + nCPAP group （high dose group， n=35） and low maintenance dose Caffeine Citrate + nCPAP group （low dose group， n=35） according to the random number table method. Both groups received the same loading dose of Caffeine Citrate of 20 mg/kg at the beginning， and maintenance dose of 10 and 5 mg/ （kg·d） after 24 h， respectively. The incidence of frequent apnea， rate of endotracheal intubation， nCPAP duration of ventilation， length of hospital stay， effective rate of treatment， incidence of adverse reactions （tachycardia， feeding intolerance） and related serious complications （intracranial hemorrhage， necrotic enterocolitis， bronchopulmonary dysplasia） were compared between two groups. Result： The ventilation time of nCPAP in high dose group was shorter than that in low dose group， and the effective rate was higher than that in low dose group （P<0.05）. The proportions of frequent apnea， endotracheal intubation and hospital stay >10 d in high dose group were lower than those in low dose group， but there were no statistical significances （P>0.05）. The number of tachycardia in high dose group was more than that in low dose group （P<0.05）， but there were no statistical significances in the incidences of feeding intolerance， IVH， NEC， BPD， PDA and ROP between two groups （P>0.05）. Conclusion： High maintenance dose of Caffeine Citrate is effective in the treatment of very low weight premature infants with apnea， it is worthy of clinical promotion.

[Key words] Caffeine Citrate nCPAP Apnea Very low body weight premature infants

First-author’s address： The First People’s Hospital of Neijiang， Sichuan Province， Neijiang 641000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.01.008

隨著二胎政策的開放，生活環(huán)境及習(xí)慣的改變，早產(chǎn)兒出生率明顯增加，極低體重早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生數(shù)量也隨之增加[1]。早產(chǎn)兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP）的發(fā)病率與其胎齡、體重均呈負(fù)相關(guān)，約80%左右產(chǎn)重不足1 000 g的極低體重早產(chǎn)兒可能會(huì)發(fā)生AOP，但產(chǎn)重低于2 500 g的早產(chǎn)兒僅25%可能發(fā)生AOP[2]。極低體重早產(chǎn)兒發(fā)生AOP時(shí)，如果不及時(shí)采取有效措施治療，可能會(huì)造成不可逆的缺氧性神經(jīng)系統(tǒng)損傷及全身多器官功能障礙，嚴(yán)重威脅患兒生命安全及預(yù)后[2-3]。經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）是目前治療AOP的最常用的且療效尚佳的無(wú)創(chuàng)呼吸輔助模式，咖啡因的臨床應(yīng)用則是治療極低體重早產(chǎn)兒AOP里程碑式的實(shí)踐，效果顯著，大大改善了其預(yù)后[3]。但有研究指出高劑量的枸櫞酸咖啡因使用可能會(huì)引起早產(chǎn)兒心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥[4]。本研究主要觀察不同維持劑量枸櫞酸咖啡因聯(lián)合nCPAP治療極低體重AOP的有效性及安全性，探討該方法及藥物劑量的應(yīng)用價(jià)值，為助力臨床推行提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月-2020年6月在內(nèi)江市第一人民醫(yī)院新生兒科住院，確診為呼吸暫停的極低體重早產(chǎn)兒70例，男47例，女23例，平均胎齡（31.5±1.4）周，平均體重

（1 326.8±131.6）g。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生后12 h內(nèi)入住院;（2）胎齡≤33周;（3）體重<1 500 g;（4）符合第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》AOP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：呼吸停止超過(guò)20秒，伴隨心率逐漸減慢低于100次/min和/或血氧飽和度下降和肌張力下降[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）AOP由于氣道阻塞、體溫異?；蛳忍煨苑伟l(fā)育不良、心血管畸形所致;（2）存在先天畸形或遺傳代謝性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表分為高維持劑量枸櫞酸咖啡因+nCPAP組（高劑量組，n=35）、低維持劑量枸櫞酸咖啡因+nCPAP組（低劑量組，n=35）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組均給予常規(guī)一般治療，包括保暖、保持呼吸道通暢、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡，保證能量供給，同時(shí)給予nCPAP呼吸支持，起始參數(shù)設(shè)置：呼氣末正壓（PEEP）為3～5 cmHO，吸氧濃度（FiO）為21%～30%，之后根據(jù)患兒臨床癥狀及血?dú)夥治鼋Y(jié)果調(diào)整相關(guān)參數(shù)，待生命體征平穩(wěn)后停止CPAP通氣治療。兩組開始枸櫞酸咖啡因（生產(chǎn)廠家：成都苑東生物制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20163401，規(guī)格：1 mL︰20 mg）均采用相同負(fù)荷劑量20 mg/kg，靜脈泵入（30 min內(nèi)泵完），24 h后高劑量組10 mg/（kg·d）維持治療，低劑量組采用5 mg/（kg·d）維持，持續(xù)給藥至AOP消失5～8 d后，如果患兒未再出現(xiàn)AOP，則予以停藥。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組頻繁呼吸暫停情況、氣管插管比率、nCPAP通氣時(shí)長(zhǎng)、住院時(shí)間大于10 d、治療有效率、不良反應(yīng)（心動(dòng)過(guò)速、喂養(yǎng)不耐受）及相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況。（1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：藥物使用后24～48 h內(nèi)AOP完全消失或明顯減少為治療有效，用藥72 h后仍有AOP發(fā)作或頻率增多為治療無(wú)效。（2）心動(dòng)過(guò)速：心率高于180次/min（非哭吵、發(fā)熱、暖箱溫度高等）。喂養(yǎng)不耐受：指開奶后出現(xiàn)胃潴留、嘔吐、返流、腹脹等現(xiàn)象。（3）頻繁呼吸暫停：患兒6 h內(nèi)連續(xù)發(fā)生AOP大于6次以上，且不能經(jīng)刺激緩解，和/或需要面罩正壓通氣處理。（4）氣管插管標(biāo)準(zhǔn)：nCPAP通氣下仍有嚴(yán)重的頑固的呼吸暫?；蛴泻粑狡?、嚴(yán)重的呼吸性或代謝性酸中毒、嚴(yán)重的心血管狀況（心率<60次/min或休克）。（5）并發(fā)癥：顱內(nèi)出血（IVH）、NEC、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，服從正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、胎齡、體重、入院時(shí)齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組相關(guān)指標(biāo)比較 高劑量組nCPAP通氣時(shí)間短于低劑量組，治療有效率高于低劑量組（P<0.05）;兩組頻繁呼吸暫停、氣管插管、住院時(shí)間>10 d的比例均低于低劑量組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應(yīng)及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生情況比較 高劑量組心動(dòng)過(guò)速例數(shù)多于低劑量組（P<0.05），兩組喂養(yǎng)不耐受、IVH、NEC、BPD、PDA、ROP發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

AOP是新生兒科醫(yī)生在早產(chǎn)兒管理診治過(guò)程中面臨的一個(gè)常見病癥，極低體重早產(chǎn)兒由于腦干的呼吸中樞調(diào)節(jié)功能很差，且呼吸系統(tǒng)先天發(fā)育不成熟使其AOP發(fā)病率更為明顯，嚴(yán)重影響了早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量[5-6]。如何更有效地早期治療低體重早產(chǎn)兒AOP一直是目前臨床上的討論及研究的熱點(diǎn)[7-10]。

AOP的常見有效治療包括物理刺激、藥物治療和呼吸機(jī)輔助治療。藥物近幾年以枸櫞酸咖啡因?yàn)橹鲗?dǎo)，作為非選擇性腺苷受體拮抗劑的枸櫞酸咖啡因，不僅可以提高分鐘通氣量及膈肌收縮力，還能提高機(jī)體對(duì)二氧化碳的敏感性與神經(jīng)呼吸驅(qū)動(dòng)力，從而可顯著降低極低體重早產(chǎn)兒早期AOP的發(fā)生[11-13]，同時(shí)通過(guò)對(duì)肺保護(hù)及改善神經(jīng)發(fā)育的作用，達(dá)到有效減少并發(fā)癥及后遺癥，被譽(yù)為新生兒呼吸界的“銀子彈”[14-15]。由于該藥物有效治療的血藥濃度與出現(xiàn)毒副作用的血藥濃度相差很遠(yuǎn)，因而一般不需要監(jiān)測(cè)血藥濃度，劑量適用范圍較大。目前對(duì)枸櫞酸咖啡因維持劑量的選擇仍然存有爭(zhēng)議，文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道早期、高劑量的使用可能治療效果更好，可改善極低體重兒的預(yù)后。NCPAP是采用經(jīng)鼻塞給氣流的方式，患兒自主呼吸同時(shí)，呼吸周期內(nèi)持續(xù)施以一定程度氣道內(nèi)正壓（PEEP），防止氣道萎陷，增加功能殘氣量，改善肺順應(yīng)性，提高氧合，從而有效改善AOP，是目前最主流的無(wú)創(chuàng)通氣設(shè)備之一，操作簡(jiǎn)單，并發(fā)癥少。文獻(xiàn)[18]指出兩周聯(lián)合使用治療頑固性AOP療效更佳。

本研究觀察不同維持劑量枸櫞酸咖啡因聯(lián)合nCPAP在治療AOP的臨床應(yīng)用價(jià)值，高劑量組nCPAP通氣時(shí)間短于低劑量組，治療有效率高于低劑量組（P<0.05）;兩組頻繁呼吸暫停、氣管插管、住院時(shí)間>10 d的比例均低于低劑量組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。高劑量組心動(dòng)過(guò)速人數(shù)多于低劑量組（P<0.05），兩組喂養(yǎng)不耐受、IVH、NEC、BPD、PDA、ROP發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。可能與枸櫞酸咖啡因能提高自主神經(jīng)功能的興奮性、促進(jìn)心肌收縮、增加心排出量，最終引起心率增快有關(guān)[16-17]。NRDS的管理指南指出，AOP應(yīng)使用咖啡因治療（Meta分析A級(jí)證據(jù)）[17-18]。此藥雖然價(jià)格稍高，但能有效降低住院時(shí)間因而減少住院總費(fèi)用[19-20]。

綜上所述，高維持劑量櫞酸咖啡因聯(lián)合nCPAP在極低體重早產(chǎn)兒呼吸暫停治療中的臨床效果好，應(yīng)用價(jià)值高，易操作，患兒依從性好，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2021-04-06） （本文編輯：程旭然）