國(guó)產(chǎn)HTK液與4∶1含血停搏液在雙瓣膜置換術(shù)心肌保護(hù)的效果觀察

龔建平　梁秀生　李偉超　劉玉妍　黃志明　陳國(guó)民　李恒

【摘要】 目的：對(duì)比國(guó)產(chǎn)HTK液與4∶1含血停搏液在體外循環(huán)（CPB）下心臟雙瓣膜置換術(shù)心肌保護(hù)效果差異性。方法：選擇2018年7月-2020年8月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院在CPB下實(shí)施雙瓣膜置換術(shù)治療的52例，年齡22～68歲患者，用阿拉伯?dāng)?shù)字編號(hào)，單數(shù)號(hào)為H組（n=26），采用單次灌注國(guó)產(chǎn)HTK液作為心肌保護(hù)液，誘導(dǎo)心臟停搏;雙數(shù)號(hào)為G組（n=26），采用多次灌注4∶1含血停搏液。分別在圍術(shù)期不同時(shí)點(diǎn)采集血液檢測(cè)相關(guān)臨床指標(biāo)，記錄升主動(dòng)脈開(kāi)放后需除顫次數(shù)、心律失常發(fā)生率、血管活性藥物使用量等臨床其他指標(biāo)。結(jié)果：兩組心臟自動(dòng)復(fù)跳率、呼吸機(jī)輔助時(shí)間、ICU停留時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組體外循環(huán)時(shí)間、升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、灌注次數(shù)、多巴胺用量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組T時(shí)CK-MB水平和T時(shí)cTnI水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;H組T、T、T時(shí)CK-MB水平均低于G組，H組T、T時(shí)cTnI均低于G組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：兩種心肌保護(hù)液在心臟雙瓣膜置換術(shù)中均具有較好的心肌保護(hù)，對(duì)比4∶1含血停搏液國(guó)產(chǎn)HTK液具有更好的心肌保護(hù)效果。

【關(guān)鍵詞】 雙瓣膜置換術(shù) 心肌保護(hù) 國(guó)產(chǎn)HTK液 含血停搏液

Observation on Effect of Domestic HTK Solution and 4∶1 Blood Cardioplegic Solution on Myocardial Protection in Double Valve Replacement/GONG Jianping， LIANG Xiusheng， LI Weichao， LIU Yuyan， HUANG Zhiming， CHEN Guomin， LI Heng. //Medical Innovation of China， 2022， 19（01）： 0-077

[Abstract] Objective： To compare the myocardial protective effect of domestic HTK solution and 4∶1 blood cardioplegic solution in double valve replacement under cardiopulmonary bypass （CPB）. Method： From July 2018 to August 2020， 52 patients aged 22-60 years treated with double valve replacement under CPB in the Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University were selected， numbered with Arabic numerals， the odd number was group H （n=26）， were treated with single infusion of domestic HTK solution as myocardial protective solution to induce cardiac arrest; the odd number was group G （n=26）， were treated with 4∶1 blood cardioplegic solution. Blood samples were collected at different time points during the perioperative period to detect the relevant clinical indexes， as well as other clinical indicators such as the number of defibrillation after the opening of the ascending aorta， the incidence of arrhythmia and the use of vasoactive drugs were recorded. Result： There were no significant differences in rate of cardiac automatic re beats， ventilator assistance time， length of ICU stay between two groups （P>0.05）. There were significant differences in the cardiopulmonary bypass time， ascending aorta blocking time， number of perfusionsand amount of Dopamine used between two groups （P<0.05）. There were no significant differences in CK-MB level at T1 and cTnI level at T4 between two groups （P>0.05）. The levels of CK-MB at T2， T3 and T4 in group H were lower than those in group G， and cTnI at T2 and T3 in group H were lower than those in group G （P<0.05）. Conclusion： Two kinds of myocardial protective solution have better myocardial protection in double valve replacement， and domestic HTK solution has better myocardial protective effect compared with 4∶1 blood cardioplegic solution.

[Key words] Double valve replacement Myocardial protection Domestic HTK solution Blood cardioplegic solution

First-author’s address： The Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Qingyuan 511518， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.01.018

需體外循環(huán)下行心臟雙瓣膜置換術(shù)患者，術(shù)前常合并心功能不全，且手術(shù)過(guò)程復(fù)雜、術(shù)程長(zhǎng)，需阻斷主動(dòng)脈根部的時(shí)間也較長(zhǎng)，傳統(tǒng)的心臟保護(hù)液現(xiàn)大部分醫(yī)院主要采用4︰1含血停搏液，需術(shù)中重復(fù)多次灌注，而國(guó)產(chǎn)HTK液是細(xì)胞內(nèi)液型心臟停搏液，術(shù)中通常只需灌注一次，即可保護(hù)缺血心肌達(dá)2 h以上[1]，可提高手術(shù)的流暢性。國(guó)產(chǎn)HTK液國(guó)內(nèi)仿制研發(fā)，相對(duì)進(jìn)口HTK液的價(jià)格便宜，成分相同，近期應(yīng)用較多，但研究較少。結(jié)合廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院使用的國(guó)產(chǎn)HTK液及4︰1含血停搏液在雙瓣膜置換術(shù)心肌保護(hù)中的應(yīng)用效果及安全性，為臨床選擇提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2018年7月-2020年8月在本院接受體外循環(huán)下雙瓣膜置換術(shù)患者52例，男28例，女24例;年齡22～68歲，平均（58.8±14.7）歲;平均體重（57.9±10.7）kg;二尖瓣置換合并主動(dòng)脈瓣置換術(shù)27例，主動(dòng)脈瓣置換合并三尖瓣置換術(shù)12例，二尖瓣置換合并三尖瓣置換術(shù)13例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前患者經(jīng)心臟彩超等輔助檢查確診;無(wú)其他重要臟器嚴(yán)重性病變;存在重度雙瓣膜病變需擇期置換手術(shù);冠狀動(dòng)脈術(shù)前經(jīng)造影在30%以內(nèi)狹窄;酶學(xué)指標(biāo)濃度[心肌型肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）]術(shù)前在正常范圍。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：二次換瓣或再次心臟手術(shù);瓣膜置換合并搭橋手術(shù);術(shù)后1周內(nèi)死亡或需行體外膜肺氧合（ECMO）輔助循環(huán);術(shù)后需再次手術(shù)止血。本臨床研究為前瞻性、單盲、非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，以入院順序，用阿拉伯?dāng)?shù)字編號(hào)，單數(shù)號(hào)為H組，國(guó)產(chǎn)HTK液作為心臟停搏液，雙數(shù)號(hào)為G組，4︰1含血停搏液組，對(duì)實(shí)驗(yàn)抽血檢測(cè)指標(biāo)及臨床結(jié)局觀察指標(biāo)的測(cè)定者實(shí)施單盲，每組26例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查批件NO.QPH-IRB-A0196），患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 全麻插管后，胸部正中開(kāi)胸，完成體外循環(huán)升主動(dòng)脈及上、下腔靜脈插管，建立體外循環(huán)。整個(gè)麻醉、體外循環(huán)及術(shù)者均由同組醫(yī)生完成，麻醉維持以靜脈用藥為主復(fù)合七氟醚吸入麻醉，用藥情況基本相同，體外循環(huán)采用MAQUETVHK71000膜式氧合器，預(yù)充液組成：乳酸鈉林格液750 mL、膠體琥珀酰明膠700 mL、甘露醇250 mL、甲潑尼龍500 mg、白蛋白20 g，常規(guī)超濾選用東莞科威超濾器。當(dāng)鼻咽溫度降至33 ℃，依次阻斷上、下腔靜脈及主動(dòng)脈，分別在主動(dòng)脈根部灌注國(guó)產(chǎn)HTK液或4︰1含血停搏液保護(hù)心肌，兩種心臟停搏液的成分比較，見(jiàn)表1。

H組單次順行灌注4～8 ℃的國(guó)產(chǎn)HTK液30 mL/kg，初期灌注壓設(shè)定為110 mmHg左右，心臟搏動(dòng)停止后，將灌注壓調(diào)整為50 mmHg左右，在7 min內(nèi)完成灌注。如果阻斷時(shí)間超過(guò)120 min，需復(fù)灌一次約500 mL。為了減少血液稀釋及電解質(zhì)紊亂，外用吸引管需從冠狀靜脈竇將國(guó)產(chǎn)HTK液吸走，或用東莞科威生產(chǎn)的超濾器進(jìn)行血液超濾。

G組主動(dòng)脈根部灌注4～8 ℃的4︰1含血停搏液，首次灌注劑量15～20 mL/kg，灌注壓110～150 mmHg，以后每30分鐘復(fù)灌劑量10 mL/kg，灌注壓同前。心內(nèi)操作結(jié)束后，排出左心系統(tǒng)氣體，復(fù)查血?dú)?，調(diào)整好血?dú)饧半娊赓|(zhì)，當(dāng)鼻咽溫32 ℃以上時(shí)，開(kāi)放升主動(dòng)脈，心臟復(fù)跳（或需除顫），心臟復(fù)跳后根據(jù)患者循環(huán)情況，如心率、血壓變化給予適量的多巴胺等血管活性藥物微泵泵注，支持循環(huán)。輔助循環(huán)達(dá)到停機(jī)標(biāo)準(zhǔn)、待肛溫達(dá)36.5 ℃以上時(shí)，測(cè)試緩慢停機(jī)。停機(jī)后中和肝素、止血關(guān)胸，術(shù)畢帶管安返ICU。

1.3 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組術(shù)前一般資料，包括性別、年齡、體重、B型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、心臟射血分?jǐn)?shù)（EF）等。（2）記錄所有患者術(shù)中體外循環(huán)時(shí)間、升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、心臟停搏液需灌注次數(shù)，升主動(dòng)脈開(kāi)放后心臟自動(dòng)復(fù)跳情況，術(shù)中需血管活性藥物多巴胺用量，通過(guò)血管活性藥物評(píng)分（VIS）公式[2]，將多巴酚丁胺、腎上腺素等不同血管活性藥物進(jìn)行定量處理，可換算成多巴胺用量，術(shù)后送ICU需呼吸機(jī)輔助時(shí)間和ICU停留時(shí)間等。（3）記錄兩組術(shù)前（T）、主動(dòng)脈開(kāi)放后2 h（T）、術(shù)后24 h（T）、術(shù)后48 h（T）的CK-MB、cTnI水平，測(cè)定方法為免疫抑制及酶聯(lián)熒光分析法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，非正態(tài)分布資料轉(zhuǎn)化為近似正態(tài)分布資料后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、身高、體重、年齡、EF、BNP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表2。

2.2 兩組術(shù)中體外循環(huán)情況比較 兩組心臟自動(dòng)復(fù)跳、呼吸機(jī)輔助時(shí)間、ICU停留時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組體外循環(huán)時(shí)間、升主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、灌注次數(shù)、多巴胺用量比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組不同時(shí)間心肌酶學(xué)指標(biāo)比較 兩組T時(shí)CK-MB水平和T4時(shí)cTnI水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;H組T、T、T時(shí)CK-MB水平均低于G組，H組T、T時(shí)cTnI均低于G組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

心臟雙瓣膜置換術(shù)，術(shù)程復(fù)雜、過(guò)程長(zhǎng)，需阻斷主動(dòng)脈根部的時(shí)間較長(zhǎng)，有良好的心肌保護(hù)是整個(gè)手術(shù)取得成功的前提[3]。目前臨床常用的4︰1含血高鉀心臟停搏液，主要是通過(guò)高濃度K使心臟迅速停跳，其優(yōu)點(diǎn)簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)、配制方便，具有攜氧及豐富的葡萄糖、氨基酸以及碳酸氫鹽等能量底物，可促使心肌保持正常的生理狀態(tài)，多次灌注雖然能為心肌間歇性供氧、沖走代謝物質(zhì)，但由于其機(jī)制是高K+除極，可引起心肌細(xì)胞Ca超載及能量?jī)?chǔ)備消耗，從而產(chǎn)生心肌頓抑和心肌再灌注損傷[4]。文獻(xiàn)[5-6]報(bào)道該停搏液20～30 min為心肌保護(hù)的安全時(shí)限，其缺點(diǎn)需多次灌注，易導(dǎo)致心肌水腫及冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，容易導(dǎo)致高鉀血癥及電解質(zhì)紊亂，內(nèi)含白細(xì)胞，白血病有可能會(huì)釋放大量炎性介質(zhì);溫度過(guò)低時(shí)，毛細(xì)血管有可能會(huì)被紅細(xì)胞堵塞[7]，且多次灌注停搏液常需中斷手術(shù)進(jìn)程，相應(yīng)增加了阻斷時(shí)間并延長(zhǎng)了體外循環(huán)時(shí)間。

HTK液作為仿細(xì)胞內(nèi)停搏液，單次灌注就能維持較長(zhǎng)時(shí)間的心肌保護(hù)，是通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流消除動(dòng)作電位而實(shí)現(xiàn)心臟停搏[8]，使心肌迅速停搏于舒張期，其特點(diǎn)為低鈉可減少細(xì)胞外鈉內(nèi)流，使動(dòng)作電位產(chǎn)生的速度及幅度減少，同時(shí)可減輕細(xì)胞內(nèi)水腫;微鈣可減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，可以維持細(xì)胞膜完整性;稍高鉀能減輕對(duì)冠脈內(nèi)皮、心肌細(xì)胞的損傷[9]。此外HTK液擁有強(qiáng)大的組氨酸/組氨酸鹽緩沖系統(tǒng)，色氨酸、α-酮戊二酸等能量代謝底物，提供心肌缺血再灌注期間的能量ATP合成;添加的甘露醇可清除自由基[10-11]，能減少氧自由基對(duì)心臟的損傷，其還有抗細(xì)胞水腫的作用。HTK液的顯著特點(diǎn)是“平衡作用”，需足夠的灌注量（其心臟重量的2～3倍，約30 mL/kg）和灌注時(shí)間（6～8 min），可使血管內(nèi)腔隙及組織間隙得到完全灌注，最終使細(xì)胞內(nèi)外達(dá)到離子、溫度、氧代謝平衡，才能起到較好的心肌保護(hù)效果，可見(jiàn)HTK液具有心肌保護(hù)的高效性[12]。既往研究顯示，單次灌注30 mL/kg的HTK液可滿足2～3 h的心臟驟停時(shí)間，本研究結(jié)果顯示，兩組平均需要阻斷時(shí)間少于120 min，HTK液可避免因反復(fù)灌注晶體停搏液而暫停手術(shù)，減少了灌注次數(shù)，減少灌注壓力對(duì)心肌細(xì)胞和冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，使手術(shù)過(guò)程得以連續(xù)性。本研究結(jié)果表明，H組主動(dòng)脈阻斷時(shí)間和多巴胺用量均優(yōu)于G組（P<0.05）。

本研究以心肌酶CK-MB和cTnI作為心肌損傷的蛋白標(biāo)志物，以T、T、T、T的CK-MB和cTnI濃度作為臨床試驗(yàn)指標(biāo)。兩組T時(shí)CK-MB和cTnI水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但隨著手術(shù)和體外循環(huán)，兩組CK-MB和cTnI濃度開(kāi)始升高，早期心肌缺血缺氧CK-MB變化并不顯著[13]，但術(shù)后24 h達(dá)到高峰。本研究結(jié)果顯示，H組T、T、T時(shí)CK-MB水平均低于G組，H組T、T時(shí)cTnI均低于G組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。心肌肌鈣蛋白酶可反映心肌細(xì)胞損傷的高度敏感性和特異性，且呈正相關(guān)，到目前為止，是心肌損傷的最特異標(biāo)記物[14-15]。說(shuō)明國(guó)產(chǎn)HTK液在心臟保護(hù)方面優(yōu)于4︰1含血停搏液，也是各種耗時(shí)較長(zhǎng)的新生兒心臟手術(shù)[16]、重癥心臟瓣膜病變手術(shù)[17]、大血管手術(shù)或微創(chuàng)瓣膜手術(shù)的良好選擇[18]。

既往研究表明，HTK液作為心肌保護(hù)液比含血晶體停搏液在圍術(shù)期發(fā)生不量事件明顯減少[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組心臟自動(dòng)復(fù)跳、呼吸機(jī)輔助時(shí)間、ICU停留時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。入選病例的手術(shù)方法為聯(lián)合瓣膜置換手術(shù)，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，更能體現(xiàn)國(guó)產(chǎn)HTK液在心肌保護(hù)中的優(yōu)越性。但手術(shù)時(shí)間較短的情況下，考慮使用含血停搏液可能更經(jīng)濟(jì)，現(xiàn)國(guó)產(chǎn)HTK液價(jià)格相比進(jìn)口HTK液更便宜，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)使用更有優(yōu)勢(shì)，可為醫(yī)生和患者提供更多選擇[20]。

綜上所述，國(guó)產(chǎn)HTK液在心臟瓣膜置換術(shù)心肌保護(hù)中應(yīng)用安全，心肌保護(hù)效果良好，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2021-04-29） （本文編輯：程旭然）