糞菌移植能治自閉癥？

倪晨

解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）第一醫(yī)學(xué)中心糞菌移植過程中（楊光/ 供圖）

今年13歲的茅茅在3歲時(shí)被確診自閉癥，10年來父母一直帶著他四處治療。2021年9月，父母帶他參加了上海市第十人民醫(yī)院開展的糞菌移植治療前期臨床研究項(xiàng)目。四個(gè)月的療程之后，茅茅在情緒控制、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性、睡眠狀況、語言表達(dá)、腸道健康甚至社交方面都有了改善。家人說他“見到陌生人會(huì)做反應(yīng)，在學(xué)校做早操也能跟上節(jié)奏了?！钡谒膫€(gè)療程復(fù)診時(shí)，茅茅還主動(dòng)給醫(yī)生送上了手寫的祝?？ā?/p>

無獨(dú)有偶，在茅茅參與糞菌移植項(xiàng)目進(jìn)行到第一個(gè)療程時(shí)，2021年10月，“山東16歲男孩通過糞菌移植治療自閉癥”的話題上了微博熱搜。

2022年1月，上海市第十人民醫(yī)院對(duì)外公布，通過對(duì)百余例自閉癥患兒進(jìn)行飲食調(diào)整，同時(shí)進(jìn)行糞菌移植，接受四個(gè)療程的治療后，初步統(tǒng)計(jì)伴有胃腸道癥狀的患兒有效率可達(dá)60%左右，而聯(lián)合小腸液移植的有效率可以提升至70%以上。

自閉癥治療引發(fā)社會(huì)關(guān)注的背后是一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)，作為一種發(fā)病原因不明、可能伴隨終生的神經(jīng)發(fā)育障礙，自閉癥的發(fā)病率正逐年上升。2019年《中國自閉癥教育康復(fù)行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r報(bào)告》內(nèi)容顯示，中國自閉癥發(fā)病率達(dá)0.7%，當(dāng)年已約有超1000萬自閉癥譜系障礙人群，其中12歲以下的兒童約有200多萬人，并以每年近20萬人的速度增長。

上海市第十人民醫(yī)院兒科副主任醫(yī)師楊蓉表示，臨床發(fā)現(xiàn)自閉癥兒童多伴有胃腸道癥狀如便秘和腹瀉、食物過敏和不耐受、菌群失衡、某些營養(yǎng)元素缺乏、飲食結(jié)構(gòu)單一等，這些都提示自閉癥的發(fā)生可能和腸道功能障礙有關(guān)。

學(xué)術(shù)界目前普遍認(rèn)為自閉癥無法治愈，北京大學(xué)第六醫(yī)院主任醫(yī)師賈美香曾在一場(chǎng)自閉癥公益活動(dòng)上表示，“到目前為止可以非?？隙ǖ馗嬖V大家，沒有一種藥物、治療手段能從根本上治愈孤獨(dú)癥”。

一邊是逐年上升的發(fā)病率，一邊是學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)可的“無特效藥或治療手段”，糞菌移植能否成為1000萬自閉癥譜系障礙人群的曙光？

2021年12月，經(jīng)過了媽媽兩個(gè)月的考慮后，自閉癥兒童丫丫成為了上海某醫(yī)院糞菌移植治療自閉癥研究項(xiàng)目的志愿者。

據(jù)丫丫媽媽介紹，丫丫報(bào)名的是小腸液移植和糞菌移植。所謂小腸液移植，就是從孩子家長身體中抽取小腸液并做成膠囊給孩子服用。

經(jīng)過一系列檢查，丫丫媽媽開始住院給女兒提供小腸液，一根提取小腸液的管子從她鼻子中插入，不打麻藥，抽取到一定量后將管子取出。4天后，提取小腸液的管子從丫丫媽媽鼻子里拔出。丫丫媽媽說：“剩下就是等孩子的全套檢測(cè)報(bào)告，然后開始服用糞菌膠囊和小腸液膠囊，每個(gè)月再到醫(yī)院1次，屆時(shí)抽血2管同時(shí)取下個(gè)月的膠囊”。

除了丫丫所體驗(yàn)的口服膠囊方式，糞菌移植還有通過腸鏡將提取后的菌液注入腸道內(nèi)、通過灌腸將菌液注入腸道內(nèi)的方式。相比而言，口服膠囊的方式創(chuàng)傷性更小。

糞菌移植的是糞便中的菌群，并非糞便本身，“糞便能治病”這種說法并不科學(xué)。

上海市兒童醫(yī)院消化科主任張婷介紹說：“一開始，糞菌移植技術(shù)適用于消化系統(tǒng)疾病，后來經(jīng)過研究，醫(yī)生們高度懷疑腸道菌群產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)會(huì)影響大腦功能，因此開啟了將該技術(shù)擴(kuò)展到神經(jīng)領(lǐng)域的研究，其中就包括對(duì)自閉癥的研究”。

張婷透露，早在約4年前，國內(nèi)就陸續(xù)有團(tuán)隊(duì)開始嘗試糞菌移植對(duì)自閉癥患兒治療的研究。至今，上海市兒童醫(yī)院已經(jīng)為4名自閉癥患兒進(jìn)行了糞菌移植治療。

根據(jù)2021年8月上海市衛(wèi)健委發(fā)布的《上海市菌群移植技術(shù)管理規(guī)范（2021年版）》，應(yīng)用糞菌治療的疾病包括精神系統(tǒng)疾?。鹤蚤]癥、情緒障礙、多動(dòng)癥、抽動(dòng)癥等。

解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院）第一醫(yī)學(xué)中心兒科主任、主任醫(yī)師楊光告訴《瞭望東方周刊》，腸腦軸在自閉癥的治療中目前還處于探索階段。在一些動(dòng)物研究中，調(diào)節(jié)腸道菌群的干預(yù)手段可一定程度上改善自閉癥，但這些發(fā)現(xiàn)距離大規(guī)模的臨床應(yīng)用還有較大差距。目前有一些小規(guī)模的臨床試驗(yàn)在探索糞微生態(tài)移植、益生菌、飲食干預(yù)等療法對(duì)自閉癥的胃腸道癥狀和行為癥狀的改善作用，一些初步結(jié)果表明，這些治療手段可以產(chǎn)生一定效果。但哪些具體因素可能影響治療效果，比如要避免哪些飲食成分，哪些益生菌菌株更有效，供體糞便菌群的組成及其與受體的匹配情況等等，目前還不清楚，或是沒有定論。

腸道菌群和自閉癥的因果之爭(zhēng)

在上海市第十人民醫(yī)院進(jìn)行糞菌移植的茅茅，經(jīng)常有稀便、挑食，第一個(gè)療程后，大便得到了改善。

山東省濟(jì)南市中心醫(yī)院是上熱搜的那位16歲男孩進(jìn)行糞菌移植治療的醫(yī)院，該醫(yī)院兒科主任趙紅洋介紹，6歲的自閉癥確診兒童朱朱有很嚴(yán)重的便秘，且對(duì)海鮮產(chǎn)品過敏，通過糞菌移植術(shù)為朱朱進(jìn)行兩個(gè)月的治療后，朱朱有了明顯的改變。

“我們通過了解發(fā)現(xiàn)，可能有高達(dá)50%的自閉癥患兒有明顯的消化道系統(tǒng)疾病癥狀，包括腹痛、腹瀉、脹氣、便秘等?！睆堟谜f，“而且根據(jù)家屬反映，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)患兒消化道癥狀加重時(shí)，其自閉癥的核心癥狀，如拒絕與人交流等，也變得更加明顯”。

上海市第十人民醫(yī)院兒科副主任醫(yī)師楊蓉表示，臨床發(fā)現(xiàn)自閉癥兒童多伴有胃腸道癥狀如便秘和腹瀉、食物過敏和不耐受、菌群失衡、某些營養(yǎng)元素缺乏、飲食結(jié)構(gòu)單一等，這些都提示自閉癥的發(fā)生可能和腸道功能障礙有關(guān)。

“我們?cè)谶@次臨床研究中，進(jìn)一步驗(yàn)證了腸道菌群失衡可能是導(dǎo)致自閉癥發(fā)生的原因之一，該研究的結(jié)論與以往發(fā)表的相關(guān)研究成果一致。”楊蓉說。

廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院主任醫(yī)師、國內(nèi)自閉癥權(quán)威專家鄒小兵認(rèn)為：“自閉癥發(fā)育領(lǐng)域腸道菌群療法治療自閉癥現(xiàn)在處于探索研究階段，遠(yuǎn)沒有到下結(jié)論或成為一個(gè)常規(guī)治療手段的時(shí)候。”

從醫(yī)學(xué)角度解釋，糞菌移植是通過科學(xué)的方式處理健康人體內(nèi)的糞便，保留其中有益的腸道菌群，通過腸鏡、口服膠囊等途徑移植患者，為患者重建新的腸道微生態(tài)平衡，實(shí)現(xiàn)腸道內(nèi)外疾病的治療。

所謂“腸道外”，包括新興研究領(lǐng)域的腸腦軸、腸肝軸、腸肺軸、腸心軸等多個(gè)系統(tǒng)，近年來對(duì)腸腦軸的研究進(jìn)一步顯示，腸道微生物可能通過改變腸道與大腦信號(hào)溝通的神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而影響大腦的功能。

在國內(nèi)多家醫(yī)院以糞菌移植治療自閉癥研究如火如荼時(shí)，2021年11月，一篇澳大利亞昆士蘭大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊《CELL》上的論文認(rèn)為，自閉癥兒童腸道菌群的差異是因?yàn)樽蚤]癥相關(guān)的飲食偏好所致，而不是腸道菌群差異導(dǎo)致了自閉癥。

上述論文認(rèn)為，自閉癥與腸道菌群之間的直接關(guān)聯(lián)可以忽略不計(jì)。自閉癥兒童的刻板行為包括容易挑食，這樣的飲食偏好導(dǎo)致飲食多樣化較低，進(jìn)而減少了他們腸道菌群多樣性，導(dǎo)致他們更易出現(xiàn)腹瀉等腸胃問題。研究團(tuán)隊(duì)得出的結(jié)論是，不應(yīng)當(dāng)宣稱腸道菌群驅(qū)動(dòng)了自閉癥。

這一研究是否能全盤否定菌群對(duì)自閉癥的影響？楊光認(rèn)為，該研究沒有探索菌群是否能影響自閉癥的癥狀，不能用來否認(rèn)菌群對(duì)自閉癥的潛在影響。事實(shí)上，很多動(dòng)物研究通過菌群移植、單菌定植等實(shí)驗(yàn)，都說明腸道細(xì)菌能通過代謝物、免疫、迷走神經(jīng)等腸腦軸途徑，對(duì)宿主大腦造成影響，包括影響宿主的認(rèn)知功能和行為。當(dāng)然，也不能過分拔高菌群的作用，自閉癥是一個(gè)原因復(fù)雜的疾病，與遺傳和環(huán)境因素都有關(guān)系，只看任何單一因素都是不科學(xué)的。

趙紅洋認(rèn)為，糞菌移植技術(shù)并非適合每一個(gè)自閉癥患者。此技術(shù)僅對(duì)有便秘、腹瀉、頑固性濕疹等消化道（過敏）癥狀的患者有效果，如果沒有這些癥狀，即使行糞菌灌腸治療，效果也不理想。

讓許多自閉癥患者家長感到困惑的是，糞菌移植術(shù)為什么“對(duì)不便秘的自閉癥患者不管用”？對(duì)此，趙紅洋解釋說：“糞菌移植術(shù)治療自閉癥，在全世界范圍內(nèi)都屬于比較前沿的探索性技術(shù)，自閉者相關(guān)研究提示腸道微生態(tài)、代謝、免疫與神經(jīng)調(diào)控等都可能有關(guān)。許多國家的醫(yī)學(xué)專家關(guān)注著糞菌移植術(shù)給每一種疾病治療所帶來的每一點(diǎn)變化，但確定的結(jié)論目前還沒有”。

值得注意的是，中科院院士高福在2018年中國腸道大會(huì)的致辭中說，雖然健康與腸道的關(guān)系非常密切，但不能簡單地把所有疾病都與腸道菌群聯(lián)系起來，而應(yīng)該更多地關(guān)注人體和微生物這一綜合體。

療效怎么看

一個(gè)學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為“目前無法治愈”神經(jīng)發(fā)育障礙，通過一項(xiàng)原本應(yīng)用于消化系統(tǒng)的手術(shù)，何以改變患者的癥狀？又究竟改變了哪些癥狀？

在上海市兒童醫(yī)院，從長達(dá)3到4個(gè)月的治療結(jié)果來看，接受治療的自閉癥患兒的消化道癥狀得到明顯緩解，其中3名患兒自閉癥的核心癥狀也有改善。據(jù)醫(yī)生反饋，這些核心癥狀體現(xiàn)在口頭交流和眼神交流都顯著增加，對(duì)醫(yī)護(hù)人員治療的合作性也有所提高。

上海市第十人民醫(yī)院的100余例自閉癥患兒接受四個(gè)療程的治療后，根據(jù)家長反饋，其中明顯改善的臨床表現(xiàn)主要集中在三個(gè)方面：睡眠質(zhì)量改善、排便情況恢復(fù)正常、行為語言改善。

山東省濟(jì)南市中心醫(yī)院消化科的醫(yī)生介紹，來自濰坊的16歲男孩剛到院治療時(shí)不愿與人交流，經(jīng)過6次糞菌移植治療，男孩開始主動(dòng)開口與家人溝通。

長期關(guān)注自閉癥及相關(guān)領(lǐng)域研究的博主汪頤對(duì)此表示懷疑，認(rèn)為“這個(gè)病例可能同時(shí)存在輕度自閉特質(zhì)和輕度抑郁癥，糞菌移植并沒有改善自閉特質(zhì)，而是提高了5-羥色胺的水平，改善了其輕度抑郁癥的癥狀，使得孩子對(duì)壓力的敏感性降低，從而使得孩子進(jìn)入了穩(wěn)態(tài)，可以同父母說話，但自閉特質(zhì)并沒有被消除”。

王丹丹師從北京大學(xué)魏麗萍教授，曾經(jīng)在魏麗萍教授的Weilab（NIBS）任孤獨(dú)癥研究員，負(fù)責(zé)對(duì)自閉癥患者的癥狀進(jìn)行觀察診斷工作，10年來用自閉癥國際金標(biāo)準(zhǔn)的診斷工具ADIR和ADOS診斷過5000多個(gè)患兒。她接觸了大量的自閉癥患者，擁有豐富的基于譜系核心癥狀的工具診斷經(jīng)驗(yàn)。

王丹丹正在給兒童做ADOS 評(píng)估（ 于丹/ 攝）

王丹丹告訴《瞭望東方周刊》，自閉癥患兒的診斷，尤其是自閉癥核心癥狀（社交溝通能力和重復(fù)行為）是否改善的確定，需要權(quán)威醫(yī)生的面診和通過國際金標(biāo)準(zhǔn)ADOS（Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS）和ADIR（Autism Diagnostic Interview-Revised，ADI-R）核心癥狀的評(píng)估來決定。僅靠家長自填量表和家長口述，診斷結(jié)果會(huì)帶有很大的主觀性。

她同時(shí)表示：“在一段時(shí)間的治療期內(nèi)，孩子本身的生長發(fā)育也是不可忽視的。”自閉癥雖然普遍被認(rèn)為“無法治愈”，但不代表確診自閉癥的孩子就不會(huì)發(fā)育，事實(shí)上，很多自閉癥兒童隨著年齡的增長，各方面的癥狀都在變化或者改善。

廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院主任醫(yī)師、國內(nèi)自閉癥權(quán)威專家鄒小兵認(rèn)為：“自閉癥發(fā)育領(lǐng)域腸道菌群療法治療自閉癥現(xiàn)在處于探索研究階段，遠(yuǎn)沒有到下結(jié)論或成為一個(gè)常規(guī)治療手段的時(shí)候?！彼麖?qiáng)調(diào)，一些新的療法應(yīng)該探索，但必須遵守科學(xué)規(guī)則和倫理以及兒童（患者）利益最大化原則。

雖然手頭擁有了一些糞菌移植治療自閉癥的案例，但張婷仍強(qiáng)調(diào)，從目前國內(nèi)外臨床研究進(jìn)展來看，寄希望于糞菌移植徹底根治自閉癥，恐怕不太樂觀：“我們此前治療的4名患兒，在暫停給藥后，消化道和自閉癥癥狀又再次出現(xiàn)了”。

“自閉癥現(xiàn)在依舊是一個(gè)無解的難題，連病因和確切的發(fā)病機(jī)理還沒能完全搞清楚?！睆堟谜f，“但我們希望提供這么一個(gè)新興的治療方式，至少能夠緩解患兒的病情，再配合其他學(xué)科的康復(fù)訓(xùn)練和治療，幫助更多的自閉癥患兒家庭”。