阿利吉侖的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

梁業(yè)飛　

阿利吉侖的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

梁業(yè)飛

（欽州市第一人民醫(yī)院，廣西 欽州 535000）

高血壓老年患者大多合并多種疾病，存在多種藥物合用，達(dá)到降壓目標(biāo)依然面臨著挑戰(zhàn)，因此老年高血壓的藥物治療一直是研究的熱點(diǎn)。阿利吉侖是首個(gè)上市的口服直接腎素抑制劑，可直接降低腎素的活性，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)。阿利吉侖作為抗高血壓藥物，起效快，降壓效果確切，具有心血管和腎臟的保護(hù)作用。文章綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)，探討阿利吉侖藥理作用及其多樣性和臨床應(yīng)用。

阿利吉侖；高血壓；直接腎素抑制劑；藥理作用；臨床應(yīng)用

引言

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的一份報(bào)告，2016年，預(yù)計(jì)有1790萬人死于心血管疾病，占全球所有死亡人數(shù)的31%。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，會(huì)有更多的人死于心臟病和中風(fēng)[1]。高血壓是心臟病發(fā)作、心力衰竭、慢性腎臟疾病、腎臟損害和中風(fēng)的重要危險(xiǎn)因素，在糖尿病患者中也很常見。如果不及時(shí)治療，它會(huì)導(dǎo)致心臟和腎臟的器官損傷，最終導(dǎo)致死亡[2]。在老年高血壓患者中，收縮壓目標(biāo)為110 mmHg～130 mmHg的強(qiáng)化治療導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率低于目標(biāo)為130 mmHg～150 mmHg的標(biāo)準(zhǔn)治療。這對(duì)既往的降壓目標(biāo)提出挑戰(zhàn)，在接受高血壓治療的老年患者中，或許應(yīng)當(dāng)將收縮壓的目標(biāo)降低到130 mmHg，以獲得更好的預(yù)后。

由瑞士諾華公司研發(fā)生產(chǎn)的阿利吉侖于2010年在中國上市，用于單藥或與其他藥物聯(lián)合治療高血壓疾病[3]。阿利吉侖作用于腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)，作為直接腎素抑制劑，阻斷了RAS系統(tǒng)的第一步激活，具有快速、顯著的抗高血壓作用特點(diǎn)。但面市十年來，關(guān)于阿利吉侖的臨床研究較少，臨床應(yīng)用并不普遍。隨著高血壓患者人數(shù)逐年上升、高血壓合并多種疾病以及高血壓年輕化的趨勢(shì)，以阿利吉侖為代表的直接腎素抑制劑將是拓展抗高血壓藥的另一途徑。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究和臨床試驗(yàn)研究顯示，其在抗炎、抗氧化、抗纖維化和對(duì)心、腦、腎的保護(hù)作用方面具有積極作用。本文將結(jié)合近5年來國內(nèi)外討論阿利吉侖在藥理學(xué)研究和臨床方面的應(yīng)用，以提高大家對(duì)阿利吉侖這一藥品的認(rèn)識(shí)，為臨床治療用藥提供新策略。

1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)在心血管疾病中的生理作用

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensin system，RAS）由腎素（renin）、血管緊張素原（angiotensinogen）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）、血管緊張素（angiotensin，Ang）及其相應(yīng)的受體構(gòu)成。在多種因素的作用下，腎素釋放增加，作用于血管緊張素原，使其生成血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，AngⅠ）；AngⅠ在ACE的作用下轉(zhuǎn)換成AngⅡ。AngⅡ與效應(yīng)器細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。AngⅡ經(jīng)血管緊張素受體1（angiotensin receptor1，AT1）介導(dǎo)對(duì)心肌有明顯的正性肌力作用和正性頻率作用，在心肌肥厚和重構(gòu)中起關(guān)鍵作用。AngⅡ能增加外周血管阻力，升高血壓。其作用機(jī)制包括直接收縮血管平滑肌、易化外周交感神經(jīng)沖動(dòng)活性的傳遞、促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺及作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo)，激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的肥大與增生。在其長(zhǎng)期作用下，血管壁厚度增加，中層/管腔直徑比例增加，血管壁順應(yīng)性降低，并引起重構(gòu)[4]。

目前血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（angiotensine converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素1受體阻斷藥（ARB）作為RAS系統(tǒng)在抗高血壓中的一線用藥，在對(duì)抗高血壓的同時(shí)，還具有保護(hù)心、腎功能的作用。高血壓治療的最終目標(biāo)是減輕或者逆轉(zhuǎn)患者的終末器官受損，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者壽命。因此，確切降壓、穩(wěn)定血壓和阻斷RAS是抗高血壓治療的新概念。其中，腎素作為RAS系統(tǒng)的第一聯(lián)，它的作用值得關(guān)注。

2 阿利吉侖的藥理作用研究

阿利吉侖片為一種口服有效、非肽類、高選擇性的人腎素直接抑制劑。通過結(jié)合腎素作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，降低血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ的水平，同時(shí)降低血漿腎素活性，從而參與RAS系統(tǒng)的生物學(xué)效應(yīng)。與其他RAS系統(tǒng)的藥物相似，阿利吉侖除了抗高血壓的作用外，也可能發(fā)揮著其他藥理活性。

2.1 抗高血壓作用

阿利吉侖顯示可以恢復(fù)血管內(nèi)皮中受損的一氧化氮（NO）生物利用度，并防止動(dòng)脈粥樣硬化的變化[5]。在冠狀動(dòng)脈結(jié)扎小鼠心肌梗死模型中，阿利吉侖顯著改善了結(jié)構(gòu)變異和心臟活動(dòng)[6,7]。在另一項(xiàng)研究中，阿利吉侖在預(yù)防糖尿病大鼠心臟纖維化和氧化應(yīng)激方面的作用比ACEI更有效[8]。阿利吉侖單獨(dú)或聯(lián)合氯沙坦耐受性良好；這表明阿利吉侖是左心室肥厚患者的一種有效且耐受性良好的治療選擇[9]。在雙轉(zhuǎn)基因大鼠中，阿利吉侖治療腦缺血性中風(fēng)與坎地沙坦一樣有效[10]，阿利吉侖同時(shí)可以改善腦部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退化和病變[11]。也有研究表明，阿利吉侖單獨(dú)或聯(lián)合纈沙坦、雷米普利和氫氯噻嗪治療對(duì)糖尿病高危高血壓患者時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血壓控制不穩(wěn)定，易發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，因此建議阿利吉侖與其他RAS系統(tǒng)藥物應(yīng)避免合用。

2.2 對(duì)腎臟的保護(hù)作用

抑制RAS通路常作為是高血壓腎臟并發(fā)癥的一線治療[12]，阿利吉侖顯著誘導(dǎo)了低鈉飲食的血壓正常受試者的腎血管舒張，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，增加了尿鈉的排泄，其效果超過了ACEI和ARB的反應(yīng)。在腎功能不全的患者中，阿利吉侖的RAS系統(tǒng)抑制作用顯著，對(duì)腎功能具有良好的改善作用，且存在一定的抗炎作用。阿利吉侖還通過減少糖尿病患者的尿蛋白，提供腎臟保護(hù)作用[13,14]。這提示阿利吉侖在腎臟保護(hù)作用中有可能優(yōu)于其他抗高血壓藥物。

2.3 抗炎作用

陸婉杏等[15]在對(duì)糖氧剝奪損傷的神經(jīng)母細(xì)胞瘤SH-SY5Y細(xì)胞進(jìn)行阿利吉侖藥物干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖總體上提高了受損細(xì)胞的活力，這一機(jī)制是通過提高細(xì)胞內(nèi)Na+-K+-ATP酶的活性，從而減輕細(xì)胞能量代謝、增加細(xì)胞的能量供應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。李曉青等[16]探討阿利吉侖對(duì)肝衰竭的保護(hù)作用，他們通過對(duì)急性肝衰竭模型大鼠進(jìn)行阿利吉侖干預(yù)，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，阿利吉侖給藥組的大鼠體內(nèi)炎癥因子表達(dá)顯著降低，肝細(xì)胞凋亡明顯減少。這表明阿利吉侖可能發(fā)揮著抗炎、抗凋亡效應(yīng)，從而起到對(duì)急性肝衰竭的保護(hù)作用。吳冰璇等[17]在小鼠心肌缺血再灌注損傷模型中發(fā)現(xiàn)阿利吉侖給藥組小鼠中血漿炎癥因子TNF-α和IL-6表達(dá)水平與模型組相比顯著降低，促凋亡因子Bax和抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)具有顯著差異，驗(yàn)證了阿利吉侖可以通過抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)控凋亡相關(guān)通路，從而改善小鼠心肌缺血再灌注損傷，促進(jìn)心功能恢復(fù)。在進(jìn)一步的研究中顯示阿利吉侖的調(diào)控凋亡作用可能與NF-κB表達(dá)抑制有關(guān)[18]。RAS系統(tǒng)參與輸尿管梗阻導(dǎo)致的腎損傷，因?yàn)檠芫o張素II誘導(dǎo)腎成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致腎纖維化和炎癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示[19]，阿利吉侖改善輸尿管梗阻導(dǎo)致的腎損傷，增強(qiáng)皮質(zhì)和髓質(zhì)再生。Choi等[20]研究也表明阿利吉侖改善了小鼠單側(cè)輸尿管梗阻引起的腎臟炎癥和纖維化。

由此可見，阿利吉侖對(duì)心腦腎等終末端器官的保護(hù)作用均有一定的基礎(chǔ)藥理學(xué)研究。目前的研究大多集中在阿利吉侖的抗炎活性上，這可能也是因?yàn)榘⒗獊鲎鳛镽AS系統(tǒng)的藥物，可降低血管緊張素Ⅱ水平，隨后減少由RAS系統(tǒng)刺激引起的炎癥反應(yīng)。

阿利吉侖的抗炎作用和抗高血壓作用的有效劑量可能會(huì)存在差異。研究表明阿利吉侖以劑量依賴性模式顯著降低炎癥大鼠模型的炎癥，減輕滲出物、肉芽腫和爪水腫的百分比。此外，它顯著改善了血清中關(guān)鍵炎癥的指標(biāo)[21]。而在其他的炎癥疾病中，現(xiàn)有研究表明阿利吉侖對(duì)軟骨中的RAS系統(tǒng)的激活具有抑制作用[22]，進(jìn)一步研究顯示阿利吉侖對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療作用與甲氨蝶呤的效果相當(dāng)[23]，其作用機(jī)制可能是下調(diào)了IL-6/JAK2/Stat3信號(hào)通路從而降低炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明阿利吉侖有可能成為治療炎癥性疾病的良好候選藥物。

2.4 其他藥理學(xué)活性

此外，阿利吉侖的抗氧化[24]和抗纖維化[25]作用成為國外的研究熱點(diǎn)。由心臟RAS激活產(chǎn)生的AngⅡ會(huì)導(dǎo)致ROS的過度產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)心肌纖維化，導(dǎo)致缺血和再灌注損傷[26,27]，而阿利吉侖可能具有降低ROS產(chǎn)生的特性[24]。腎素抑制劑則主要通過與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b（TGFb）信號(hào)通路相互作用而發(fā)揮抗纖維化的藥理活性[25]。這為臨床治療研究提供了一條新的思路，但還需要進(jìn)行臨床觀察和基礎(chǔ)研究來完善阿利吉侖抗氧化和抗纖維化的具體機(jī)制，根據(jù)個(gè)體化用藥確定最佳適用方案。

3 阿利吉侖的臨床應(yīng)用研究

血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致腎素和血管緊張素Ⅰ水平的補(bǔ)償性增加，這可能會(huì)降低它們的潛在作用，因此，直接腎素抑制劑會(huì)有更顯著的作用效果[28]。

3.1 阿利吉侖的藥代動(dòng)力學(xué)研究

口服后，阿利吉侖吸收迅速，給藥后1～3小時(shí)內(nèi)達(dá)到血漿濃度峰值，半衰期為24小時(shí)，口服給藥7～8天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。阿利吉侖具有較高的水溶性和親水性，因此口服就可以具有較高的生物利用度，而高脂飲食則會(huì)影響阿利吉侖的吸收，影響療效。與空腹?fàn)顟B(tài)下相比，飯后口服150 mg阿利吉侖，其平均血藥濃度和藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）分別下降81%和62%，因此建議患者每天空腹服用藥物，保證藥效[29,30]。此外，阿利吉侖與血漿蛋白結(jié)合率為49.5%，它是CYP3A4酶的底物，不抑制CYP450酶。因此，它成為與其他降壓藥聯(lián)合使用的合適藥物[31,32]。阿利吉侖在吸收后，經(jīng)肝膽途徑被消除，只有不到1%的血液通過尿液排出，因此適用于有腎功能損害的患者，且無需調(diào)整劑量[2]。

3.2 阿利吉侖的臨床應(yīng)用

一項(xiàng)meta分析[33]納入11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及13627名參與者對(duì)比使用腎素抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在原發(fā)性高血壓當(dāng)中的作用，但該項(xiàng)研究只能得出有低到中等的確定性，證明它們?cè)诓涣际录矫鏇]有差異，還需要更多獨(dú)立、大型、長(zhǎng)期的試驗(yàn)來比較腎素抑制劑與ACEI，特別是評(píng)估發(fā)病率和死亡率結(jié)果，以及降低血壓的效果。而國內(nèi)劉娟等[34]選取82例高血壓老年患者，采用阿利吉侖聯(lián)合氯沙坦治療高血壓性心肌病，研究結(jié)果表明，相對(duì)于氯沙坦單用藥，聯(lián)合使用阿利吉侖可以有效控制血壓，改善左心室功能，安全性高。在對(duì)16名患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明[35]，使用阿利吉侖進(jìn)行長(zhǎng)期治療可改善高血壓合并2型糖尿病患者的血管阻力阻力和導(dǎo)管動(dòng)脈的血管功能，阿利吉侖顯著改善了皮下阻力動(dòng)脈的內(nèi)皮依賴性舒張，以及增加了導(dǎo)管動(dòng)脈中血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張，而雷米普利引起的影響沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，郭妍等[36]分析3例重型及1例危重型新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）合并高血壓患者應(yīng)用阿利吉侖降血壓治療的有效性和安全性。4名患者入院后，停用原先使用的CCB和ACEI和ARB抗高血壓藥，改用阿利吉侖治療，其中一例患者合并心力衰竭聯(lián)合使用利尿劑，持續(xù)治療4周。4名患者血壓控制滿意，無不良反應(yīng)，病情好轉(zhuǎn)出院。該研究結(jié)果顯示，阿利吉侖對(duì)新冠肺炎合并高血壓的治療有效且安全，但病例數(shù)相對(duì)較少且用藥療程短，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行臨床觀察和研究。但也有研究報(bào)道，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的功能受體，SARS-CoV-2是COVID-19的病因[37]。由于ACE2是心臟保護(hù)作用的心功能調(diào)節(jié)器，使用RAS抑制劑（包括ACE抑制劑、腎素抑制劑）治療COVID-19患者的心血管疾病應(yīng)該非常小心。

3.3 阿利吉侖臨床應(yīng)用的局限性

雖然阿利吉侖具有心臟保護(hù)和腎臟保護(hù)作用，但它的生物利用度較差。阿利吉侖常見的不良反應(yīng)表現(xiàn)為：頭痛、鼻咽炎、頭暈、乏力、上呼吸道感染、背痛、咳嗽和尿酸增高。經(jīng)報(bào)道，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是高鉀血癥，這將導(dǎo)致死亡率和發(fā)病率的增加。針對(duì)心肌梗死后患者減少重塑的研究表明，研究人員并不贊成將阿利吉侖與其他RAS抑制劑聯(lián)合治療糖尿病患者[38]。阿利吉侖劑量≥300 mg/天，會(huì)引起消化不良、腹痛和胃腸道反流等胃腸道癥狀，但這通常是輕微的[39]。Henrik[40]發(fā)表于2019年的文章中，綜合了37個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共計(jì)35916名高血壓患者分析得出，與其他抗高血壓藥物相比，直接腎素抑制劑阿利吉侖發(fā)揮了更為顯著的降壓效果，但是從心血管事件的發(fā)生和總死亡率來看，阿利吉侖并沒有體現(xiàn)優(yōu)勢(shì)，甚至在糖尿病中附加阿利吉侖治療還會(huì)增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在另一篇關(guān)于阿利吉侖單藥治療的有效性、安全性總體評(píng)價(jià)文章中[41]，作者綜合了14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖對(duì)于原發(fā)性高血壓療效顯著，安全性高，但是對(duì)于高血壓合并糖尿病、高血壓合并腎病的治療作用并不明顯。阿利吉侖與氯沙坦和利尿劑聯(lián)合治療可能會(huì)提高高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，但不會(huì)導(dǎo)致原發(fā)性高血壓的腎功能不全[42]。多項(xiàng)高血壓治療指南和共識(shí)[43,44]均指出RAS系統(tǒng)藥物不宜聯(lián)用，有大大增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。國內(nèi)的臨床研究將阿利吉侖與ACEI或ARB合用，雖然彌補(bǔ)了ACEI或ARB出現(xiàn)代償機(jī)制的不足，但增加了雙重RAS阻滯的危險(xiǎn)。國內(nèi)外對(duì)于阿利吉侖用于高血壓合并糖尿病或腎功能不全的患者是否安全有效具有較強(qiáng)烈的爭(zhēng)議，這可能與阿利吉侖的給藥劑量和其與CYP2D6 和 CYP3A4 蛋白具有高結(jié)合親和力的特點(diǎn)有關(guān)[45]。在2017年發(fā)表的《ACC/AHA指南》中提到，阿利吉侖是有效的口服降壓藥，但是使用阿利吉侖后，會(huì)增加慢性腎臟疾病和正在補(bǔ)鉀的患者的高血鉀風(fēng)險(xiǎn)。該指南還指出使用阿利吉侖會(huì)導(dǎo)致雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者的急性腎功能衰竭[46]。2018年的《ESC/ESH指南》中再次強(qiáng)調(diào)阿利吉侖在孕期不宜使用不應(yīng)與ACEIs或ARBs聯(lián)合使用，尤其應(yīng)該注意阿利吉侖在心血管疾病和腎病患者中的禁忌證[46]。

4 結(jié)束語

阿利吉侖的降壓作用在多年臨床試驗(yàn)和經(jīng)驗(yàn)中已得到確切的驗(yàn)證，單藥治療的安全性高，但與ACEI和ARB兩種同類型的一線抗高血壓藥相比，阿利吉侖的臨床應(yīng)用依然較少，主要局限于聯(lián)合用藥的有效性和安全性。作為RAS系統(tǒng)連續(xù)激活作用機(jī)制的首個(gè)環(huán)節(jié)，直接腎素抑制劑阿利吉侖的潛力可能還未被開發(fā)，其潛在的藥理學(xué)活性和在臨床上發(fā)揮的作用還需深入挖掘和觀察。阿利吉侖作為一款新的抗高血壓藥物，有望顯示出其臨床特征在降低血壓之外的明顯的多樣性。

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Research Progress Pharmacological Effects and Clinical Application of Aliskiren

Most elderly patients with hypertension are complicated with a variety of diseases, and there are a variety of drugs in combination. Meeting the goal of reducing blood pressure is still facing challenges. Therefore, the drug treatment of elderly hypertension has always been a research hotspot. Aliskiren is the first listed oral direct renin inhibitor, which can directly reduce the activity of renin and act on the renin angiotensin system. As an antihypertensive drug, Aliskiren has rapid effect and definite antihypertensive effect. It has the protective effects of cardiovascular and kidney. The clinical application and research of aliskiren are less in China. This paper summarizes the literature at home and abroad to explore the pharmacological effects, diversity and clinical application of Aliskiren.

Aliskiren; hypertension; direct renin inhibitor; pharmacological effects; clinical application

R97

A

1008-1151(2022)03-0063-04

2021-12-22

青年基金項(xiàng)目“硫酸鎂復(fù)合羅哌卡因腹橫肌平面阻滯在腹腔鏡直腸癌患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛研究”（Z20200219）。

梁業(yè)飛（1980－），男，廣西欽州人，欽州市第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科副主任藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)。