抗信號(hào)識(shí)別顆?？贵w陽性壞死性肌病治療進(jìn)展

普布卓瑪 黎艷紅 趙毅

1 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院保健特需部 西藏拉薩 850000

2 四川大學(xué)華西醫(yī)院 四川成都 610041

抗信號(hào)識(shí)別顆粒（SRP）抗體肌病(myopathy associated with anti-signal recognition peptide antibodies)，是免疫介導(dǎo)壞死性肌病（immune mediated necrotizing myopathy，IMNM）的一種亞型，肌肉受累更為嚴(yán)重，表現(xiàn)為快速進(jìn)展的近端肌無力、頸部無力、吞咽困難、呼吸功能不全、肌肉萎縮。發(fā)病年齡常為32～70 歲，也可在青少年中發(fā)病[1]，臨床表現(xiàn)類似于肌營養(yǎng)不良癥狀[2]。該疾病除累及肌肉外，還可出現(xiàn)重要臟器損傷，如心臟、肺臟。血清學(xué)檢測提示：血清CK水平很高 (可達(dá)3000～25 000 IU/l)，SRP 抗體陽性；肌電圖顯示肌源性損害；MRI 以肌肉水腫伴脂肪浸潤為主；肌肉病理提示肌纖維壞死、萎縮和再生，可見巨噬細(xì)胞但少見炎性細(xì)胞浸潤。有研究提示抗SRP 抗體肌病患者對(duì)免疫抑制劑治療反應(yīng)差,死亡率較高。本文將通過對(duì)近年來抗SRP 抗體肌病的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床工作提供參考。

1 治療進(jìn)展

1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素過去是炎性肌病治療的首選藥物，其可通過結(jié)合免疫細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor,GR）介導(dǎo)抗炎及免疫抑制的作用。但2016 年兩項(xiàng)研究表明[3，4]，抗SRP 陽性的IMNM 不太可能通過皮質(zhì)類固醇單藥控制。2019 年Lim,J 等一項(xiàng)回顧性研究指出IMNM 患者分析指出經(jīng)潑尼松單一療法不足以控制大多數(shù)患者。由于GR 其副作用，如血壓、血糖升高，高脂血癥，向心性肥胖，消化性潰瘍及骨質(zhì)疏松等，糖皮質(zhì)激素在IMNM 治療中不被推薦為首選。

1.2 免疫抑制劑

免疫抑制劑藥物包括甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA)、環(huán)孢素(cyclosporin，Cs)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil，MMT）等。通常起效較慢，完全起效需3-6 個(gè)月。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤通過干擾T、B 淋巴細(xì)胞的增殖而產(chǎn)生免疫抑制作用，硫唑嘌呤起效較甲氨蝶呤慢。環(huán)磷酰胺能迅速清除淋巴細(xì)胞，環(huán)磷酰胺多被建議用于伴發(fā)間質(zhì)性肺炎的多發(fā)性肌炎治療，主要副作用包括血細(xì)胞減少、出血性膀胱炎、早期卵巢功能衰退、不孕、嚴(yán)重感染和胃腸道反應(yīng)，給藥方案一般為每月1 次經(jīng)靜脈滴注 0.8～1 g/m2、連用 6 個(gè)月。2016 年ENMC 國際研討會(huì)提出[5]：共識(shí)指出IMNM 應(yīng)在最初發(fā)病的1 個(gè)月內(nèi)同時(shí)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑治療；如果預(yù)計(jì)皮質(zhì)類固醇激素的療程延長，或者不能將治療劑量降至每天10mg 以下，或者伴隨其他疾病，例如間質(zhì)性肺病，骨質(zhì)疏松癥或糖尿病，則建議添加第二種藥物。硫唑嘌呤是首選藥物，劑量為3 mg/ kg。甲氨蝶呤也可以每周20～25 mg 口服或皮下使用。硫唑嘌呤和甲氨蝶呤都需要監(jiān)測肝功能和血常規(guī)，在某些情況下可能需要補(bǔ)充葉酸/亞葉酸。甲氨喋呤可能損害肺功能，一般不用于伴間質(zhì)性肺炎患者。如果擔(dān)心肝功能不全，則霉酚酸酯可以2～3g/d，分兩次服用。

1.3 免疫球蛋白

重癥患者可能需要3 種藥物的治療方案，而第3 種藥物推薦靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）。免疫球蛋白作用機(jī)制是通過直接抑制未成熟T 細(xì)胞的增殖與活化，參與免疫細(xì)胞的凋亡，中和 IL-1、IL-6、IL-8 等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。IVIG 治療成本高，可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)、血栓栓塞事件、與輸血有關(guān)的肺損傷等。

1.4 血漿置換（plasmapheresis，PE）：

對(duì)于臥床的IMNM 患者，血漿置換也可以視為一種治療方法[6]，在需要重癥監(jiān)護(hù)的患者以及難治性患者中，可以考慮血漿置換[7，8]。血漿置換（PE）是一種血液凈化技術(shù)，通過將患者血液抽出體外，經(jīng)離心法或膜分離法分離血漿及細(xì)胞成分，棄去血漿中的致病成分，然后將血漿其他成分、細(xì)胞成分以及所需補(bǔ)充的白蛋白及平衡液等輸回體內(nèi)，以清除體內(nèi)致病物質(zhì)，如免疫復(fù)合物抗原和抗體淋巴細(xì)胞釋放的炎癥因子和其他有害因子；此外，PE 還有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，恢復(fù)細(xì)胞免疫功能和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬作用的功能。

1.5 生物制劑

目前尚無大型臨床試驗(yàn)來確定抗SRP 抗體肌病的最佳治療策略。利妥昔單抗(rituximab，RTX)作為治療IMNM的三線藥物。RTX是CD20人鼠嵌合性單克隆抗體，可與CD20+B 細(xì)胞結(jié)合，通過介導(dǎo)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用(CDC)、抗體依賴性細(xì)胞毒作用(ADCC)、抑制細(xì)胞繁殖和直接誘導(dǎo)B 細(xì)胞凋亡等作用，靶向殺傷B 淋巴細(xì)胞，治療B 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫性疾病[9]。

1.6 其他

1.6.1 zilucoplan

一種大環(huán)肽類補(bǔ)體C5 新型抑制劑，在激活經(jīng)典、替代或凝集素途徑時(shí)，變構(gòu)抑制其裂解為C5a 和C5b，從而抑制補(bǔ)體途徑的激活。文獻(xiàn)報(bào)道[10]在ClinicalTrials.gov 上進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)IMNM 的正在進(jìn)行的試驗(yàn)，期待該藥通過抑制補(bǔ)體激活，可以誘導(dǎo)肌病緩解。

1.6.2 物理療法

近期Allenbach 等提出：物理療法可以使所有IMNM患者受益，通過理療可幫助患者恢復(fù)肌肉力量，在預(yù)防肌肉損傷方面有重要意義，對(duì)于疾病活動(dòng)沒有負(fù)面影響，并能改善功能結(jié)局。

2 預(yù)后因素

2.1 多種因素

多種因素可綜合影響抗SRP 抗體肌病的預(yù)后。IMNM 患者的不良結(jié)局可能與骨骼肌MRI 證實(shí)的肌肉損傷程度有關(guān)，其嚴(yán)重程度取決于從發(fā)病到開始治療的時(shí)間以及疾病的持續(xù)時(shí)間。治療延遲、吞咽困難伴吸入性肺炎、心肌受累等也是預(yù)后的重要影響因素[11]。心臟受累雖然是一項(xiàng)少見的肌肉外受累，但由于有時(shí)心臟表現(xiàn)很嚴(yán)重，而受到極大關(guān)注。

2.2 發(fā)病年齡

發(fā)病年齡也是一項(xiàng)影響預(yù)后結(jié)局的重要因素。對(duì)比發(fā)病年齡超過60 歲的老年患者，小于50 歲的更年輕患者發(fā)病時(shí)肌無力更嚴(yán)重，且這些患者中只有一半比例能在治療4 年后恢復(fù)正常的肌肉力量。

3 治療共識(shí)

2016 年ENMC 國際研討會(huì)上提出針對(duì)抗SRP 抗體肌病的治療共識(shí)：初始治療：非嚴(yán)重病例者，酌情予靜脈糖皮質(zhì)激素 0.5～1g/d，3～5d 或者口服激素1mg/kg/d；嚴(yán)重者，靜脈糖皮質(zhì)激素 0.5～1g/d，3～5d，隨后減至口服激素1mg/kg/d。根據(jù)嚴(yán)重程度及治療反應(yīng)，與此同時(shí)或者治療1 月內(nèi)，開始第二或第三線治療：甲氨蝶呤的添加可作為合理的選擇，0.3mg/kg/w,最大 15～25mg/w,兒童及成人分別的劑量。若以上策略均無效，可予利妥昔單抗替代，750mg/m2(最大1g)第1 天、第7 天到第15 天;嚴(yán)重病例加甲氨蝶呤；對(duì)于需要重癥監(jiān)護(hù)的患者以及難治性患者，可以考慮使用血漿置換、環(huán)磷酰胺和/或環(huán)孢霉素。IVIG：2g/kg/m,3～6 次。維持治療：口服激素減至最小劑量，或者關(guān)系到最大獲益，可能的情況下盡快減至最小劑量；在至少兩年的良好控制疾病的情況下繼續(xù)使用甲氨蝶呤治療（緩慢減量，2.5mg/w，每月）；在至少兩年的良好控制疾病的情況下繼續(xù)每6 個(gè)月利妥昔單抗治療。如果起始治療予IVIG，因逐漸減量或停用。

2020 年Allenbach 等關(guān)于IMNM 的治療建議，在以上基礎(chǔ)上，建議使用IVIG,2g/kg/m,治療IMNM 嚴(yán)重病例（即吞咽障礙和/或行走困難的患者。對(duì)于臥床不起的IMNM 患者，血漿置換也可以選擇作為一種治療方法?？梢栽诩装钡适褂靡粋€(gè)月后，皮質(zhì)醇逐漸減量。利妥昔單抗740mg/ m2（最大1g，在第1 天和第15 天給藥），可用作抗SRP 抗體肌病患者的一線治療。在至少治療3個(gè)月之前不得停用IVIG。在治療第6 個(gè)月，無論是否使用IVIG，應(yīng)確定與改善有關(guān)的最小類固醇劑量。其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤，霉酚酸酯，環(huán)磷酰胺或環(huán)孢菌素等，在復(fù)發(fā)的情況下可作為二線治療藥物。

4 展望

早期診斷及早期強(qiáng)化治療是為避免長期殘疾、改善預(yù)后爭取機(jī)會(huì)的關(guān)鍵。由于疾病的表現(xiàn)和進(jìn)展是可變的，因此臨床診斷有時(shí)較困難?？筍RP 抗體肌病在年輕患者發(fā)病的表現(xiàn)與肌營養(yǎng)不良癥相似，當(dāng)患者肌肉無力進(jìn)展似乎比預(yù)期快時(shí)，建議完善抗SRP 抗體檢測排除抗SRP抗體肌病。有學(xué)者[推測未來抗CD38 靶向漿細(xì)胞的單克隆抗體或補(bǔ)體系統(tǒng)（帶有抗C5 抗體）可能有前途。目前，該疾病的治療仍需更多臨床研究及證據(jù)。