高原低氧環(huán)境下心血管系統(tǒng)的適應(yīng)性改變的研究分析

白瑪央金 格桑羅布 達娃次仁 李靜 伍滿燕

1 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 西藏拉薩 850000

2 北京大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 北京 100044

全球約有1.4 億人口生活在海拔＞2500 米的高原地區(qū)。低壓、低氧、低溫和干燥是高原獨特的環(huán)境特點，且隨著海拔的升高，氣壓、溫度和濕度逐漸降低，人體肺泡內(nèi)氧分壓也隨之降低[1]。盡管如此，絕大部分長期居住高原的人能夠進行與生活在海平面的人相似甚至更劇烈的體力活動。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是由于機體為滿足組織細(xì)胞的供氧而進化發(fā)展出一套高效利用代謝氧氣的適應(yīng)機制[2]。高原地區(qū)健康人的心血管系統(tǒng)具有重要的生理和解剖學(xué)特征，如肺動脈高壓（pulmonary hypertension,PH）、右心室肥厚（right ventricular hypertrophy,RVH）和肺動脈遠(yuǎn)端平滑肌細(xì)胞增生。本文主要對高原低氧環(huán)境下心血管系統(tǒng)的適應(yīng)性改變及其機制進行綜述。

1 高原暴露對心率的影響及其機制

在急性高原暴露時，心率（heart rate,HR）升高是心血管系統(tǒng)的最早反應(yīng)之一。國內(nèi)近期的一項大樣本研究納入了139 名短期進藏的健康男性，發(fā)現(xiàn)他們在海拔3700 米時的HR 比海拔500 米時的HR 平均增加了20.44 次/分[3]。在慢性高原暴露時，副交感神經(jīng)活性增強導(dǎo)致最大HR 下降，運動時的HR 變化也減小[4]。但是，對于靜息時HR 變化的數(shù)據(jù)是相互矛盾的，有的研究發(fā)現(xiàn)隨著環(huán)境適應(yīng)HR 逐漸恢復(fù)至正常，另一些研究則認(rèn)為HR 保持略微升高[5]。HR 隨海拔的變化在性別之間無明顯差異。老年人表現(xiàn)出對高原的適應(yīng)能力和心血管反應(yīng)性下降，意味著年齡可能會減緩HR 的升高。最近，海拔模擬的實現(xiàn)使研究人員能夠觀察高原不同環(huán)境成分（如缺氧和低壓）是如何影響HR 的。其中一項研究發(fā)現(xiàn)，與常壓缺氧相比，低壓缺氧使運動后的靜息HR 提高了50%[6]，提示高原環(huán)境中的低壓和缺氧成分對我們的生理反應(yīng)都有影響。

高原暴露導(dǎo)致HR 升高的機制（特別是在運動時）尚未完全被闡明。毫無疑問，交感活性和循環(huán)兒茶酚胺的增加對靜息HR 的升高起著重要作用。盡管有研究報道預(yù)先應(yīng)用β 受體阻滯劑可以抑制高原暴露引起的HR 升高[7]，但另一些研究表明，只有同時阻斷交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)活性才能完全克服缺氧誘導(dǎo)的靜息HR 升高[8]。因此，迷走神經(jīng)功能低下和交感神經(jīng)活性增強可能都是靜息時HR 隨海拔升高的原因。在缺氧環(huán)境中，迷走神經(jīng)功能低下在運動誘發(fā)的心動過速中起著更為重要的作用。單純應(yīng)用普萘洛爾對高原運動誘發(fā)的心動過速沒有影響，同時阻斷β 腎上腺素能受體和毒蕈堿受體（一種逆轉(zhuǎn)靜息時缺氧性心動過速的聯(lián)合療法）也只能部分逆轉(zhuǎn)HR 升高，表明還有其他因素在起作用[8]。同一研究表明，心臟α 腎上腺素能受體可能對升高的循環(huán)兒茶酚胺水平作出反應(yīng)以調(diào)節(jié)高原暴露引起的HR 變化。以往的動物研究也表明，肺牽張感受器可能在缺氧環(huán)境中起到調(diào)節(jié)HR的作用，盡管其機制尚不清楚，可能只是通過增加交感神經(jīng)活性。以上兩種可能機制都需要進一步研究，特別是心臟α 腎上腺素能受體在缺氧時HR 調(diào)節(jié)中的作用。內(nèi)皮素-1（ET-1）在高原的HR 調(diào)節(jié)中也可能起作用。眾所周知，ET-1 受體作為一種強效的血管收縮肽，在心肌細(xì)胞中表達。心肌細(xì)胞中ET-1b 型受體的激活可以刺激肌漿網(wǎng)鈣離子的滲漏，產(chǎn)生正性肌力和正性變時效應(yīng)[9]。

2 高原暴露對血壓的影響及其機制

高原低氧環(huán)境下血壓（blood pressure,BP）的改變，多項研究取得了相對一致的結(jié)果：急性高原暴露時，缺氧性血管舒張使收縮壓（systolic blood pressure,SBP）降低，但很快（在幾個小時內(nèi)）被交感活性增強導(dǎo)致的血管收縮抵消，甚至使SBP 高于海平面的水平[10]。慢性高原暴露時，SBP 明顯升高。一項對46 名健康人進行的試驗發(fā)現(xiàn)，即使暴露在2035 米的環(huán)境中，24 小時動態(tài)血壓也明顯升高[11]。這一海拔高度是那些心血管疾病患者很容易達到的，可能有著重要的臨床應(yīng)用。長期間歇性高原暴露對BP 無長期影響[12]。輕度高血壓患者的舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）在高原和海平面之間沒有變化[13]。但是，高血壓患者對高原運動的血壓反應(yīng)增強。

盡管SBP 的升高與血漿去甲腎上腺素濃度呈線性相關(guān)，表明交感神經(jīng)活性在這種反應(yīng)中的重要性。但是，與HR 相似，同時阻斷α 腎上腺素能受體和β 腎上腺素能受體不能完全逆轉(zhuǎn)BP 的升高，意味著還有其他機制參與其中[14]?？赡馨ù鷥斝约t細(xì)胞增多癥導(dǎo)致的血容量增加，以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用。一些研究和薈萃分析忽視了海拔高度對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的影響以及由此對BP 帶來的變化。相關(guān)的早期研究表明，血漿腎素、醛固酮和血管緊張素II 水平在急性高原暴露后銳減，但隨著環(huán)境適應(yīng)逐漸上升到正常水平[15]。此外，腎素和醛固酮的活性也降低。RAAS 系統(tǒng)中的這些成分的濃度和活性下降的機制尚不清楚，因為在高原地區(qū)觀察到的交感神經(jīng)活性增強伴隨著腎動脈收縮，理論上會增加血漿腎素水平。β 腎上腺素能機制不能解釋這種變化。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）的水平在缺氧環(huán)境中也有其特殊性。一項研究表明，急性高原暴露會導(dǎo)致外周ACE 升高[16]。雖然多份研究報告指出經(jīng)肺ACE 活性降低[17]，但RAAS 在高原地區(qū)BP 調(diào)節(jié)中的真正作用尚需進一步研究來充分揭示。然而，眾所周知，RAAS 抑制劑是一種控制高原BP 升高的實用方法，只是不如在海平面那樣有效[18]?？刂平桓猩窠?jīng)活性可能對高原BP 升高更有效[19]。

3 高原暴露對肺循環(huán)的影響及其機制

肺動脈壓力（pulmonary arterial pressure,PAP）上升是高原暴露引起肺循環(huán)改變的重要特點。早期采用右心導(dǎo)管評估PAP 的系列研究表明，PAP、動脈血氧飽和度（SaO2）與海拔高度成反向拋物線關(guān)系，在海拔3000 米以上時發(fā)生顯著變化，由2000 米的15mmHg 上升到4540 米的28±11mmHg[2]。但是，這種增長在不同人群之間存在較大的變異性，例如，科羅拉多州萊德維爾（海拔3100 米）的世居者和移居者有著出乎意料的高PAP 值，而西藏拉薩（海拔3658 米）的世居藏民卻有著與嚴(yán)重低SaO2不匹配的正常PAP值。這種偏離現(xiàn)象被認(rèn)為與拉薩的世居藏族有著最古老的高原祖先，經(jīng)歷了數(shù)千萬年的自然選擇之后對高原的適應(yīng)能力更強有關(guān)。

急性高原暴露使肺血管平滑肌細(xì)胞的氧敏感鉀離子通道關(guān)閉，隨后去極化導(dǎo)致鈣內(nèi)流以及平滑肌收縮，肺血管收縮是急性PH 發(fā)生的病理基礎(chǔ)[20]。慢性高原暴露導(dǎo)致肺血管重塑是慢性PH 發(fā)生的病理基礎(chǔ)，也是高原性心臟病（high altitude heart disease,HAHD）產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)。高原缺氧性肺動脈重構(gòu)改變是一系列細(xì)胞和分子參與的復(fù)雜過程[21]，主要包括以下幾個方面：①長期的低氧刺激，肺血管平滑肌細(xì)胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，高度增殖使肺血管中膜明顯增厚，導(dǎo)致管腔狹窄。②缺氧導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，異常分泌及表達多種內(nèi)皮依賴性生物活性物質(zhì)和各種生長因子。其中，ET-1 為內(nèi)皮依賴性縮血管因子的主要代表，可直接作用于肺血管平滑肌細(xì)胞，使肺血管收縮，也可以作為一種強烈的促進內(nèi)皮細(xì)胞增殖的啟動生長因子及推動生長因子，使肺血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致血管壁的增生和狹窄，使肺血管阻力增加，促進PH 形成[22]。③缺氧導(dǎo)致肺血管外膜成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。近年來，炎癥反應(yīng)在缺氧性肺血管收縮和重塑中的作用也越來越明顯，也越來越受到重視。急性缺氧時白細(xì)胞募集以及循環(huán)中單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量增加[23]，而巨噬細(xì)胞的浸潤會導(dǎo)致慢性和無法解決的炎癥，從而促進持續(xù)的血管重構(gòu)[24]。

4 高原暴露對心臟功能的影響及其機制

4.1 心輸出量和每搏量

在較早的一項研究中，給予24 位志愿者吸入FiO212%，PO2約40mmHg 的低氧后心HR 增加約18%，采用右心導(dǎo)管檢測的每搏量（stroke volume,SV）沒有明顯改變，每分鐘的心輸出量（cardiac output,CO）增加了22%[25]。因此，大部分學(xué)者們認(rèn)為人體在急性高原暴露時，心臟主要通過增加HR 的方式提高每分鐘CO 的適應(yīng)性改變，而SV 沒有變化。實際上，目前關(guān)于SV 在CO 增加中的作用仍沒有定論，相關(guān)研究的結(jié)果各不相同，樣本量小是不一致的主要原因。近期國內(nèi)的一項大樣本研究納入139 名短期進藏的健康男性，采用多普勒超聲心動圖評估的SV 從海拔500 米的64.56mL 增加至海拔3700 米的68.09mL。他們推測SV 增加的可能原因是由于血管系統(tǒng)交感神經(jīng)活性增強引起的靜脈回流增加。隨著對高原環(huán)境的逐漸適應(yīng)，SV 慢性降低，CO 恢復(fù)到正常生理水平[26]。在適應(yīng)期間，射血分?jǐn)?shù)得以保留甚至有所增加，排除了其對SV降低的影響。目前認(rèn)為，高原適應(yīng)期SV 的下降的原因很可能是心室充盈發(fā)生改變[27]。盡管適應(yīng)期紅細(xì)胞增多可以使血容量增加，但由此增加的靜脈回流和CO會被組織的血管化所抵消，使靜脈回流恢復(fù)至正常水平。

隨著慢性高原暴露，可達到的最大CO 降低[28]，其主要理論依據(jù)是肌肉功能在高原是下降的，限制了它增加血流的需要；另一種理論依據(jù)是低氧血癥導(dǎo)致心肌功能下降。盡管這一理論得到了體外實驗的支持，但體內(nèi)實驗表明，心肌功能可在海拔5000 米的高度得以維持。然而，用常壓缺氧和低壓缺氧來模擬CO 變化可能不能代表真正的高原變化。Boos 等人發(fā)現(xiàn)，盡管模擬的環(huán)境與靜息時的真實海拔高度之間沒有顯著變化，但這些差異在運動后開始顯現(xiàn)[29]。

4.2 心臟功能

人體在急性高原暴露后，超聲評估的PAP 可以迅速增加至20-25mmHg，伴有左、右心室收縮和舒張功能減低，以右心和舒張功能的變化更顯著[30]。同一研究團隊采用組織多普勒超聲技術(shù)評估慢性高原暴露時的右心功能改變，發(fā)現(xiàn)三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）、三尖瓣環(huán)收縮峰速度（RV-S’）、做功指數(shù)（Tei 指數(shù)）均下降，提示右心室收縮功能減低；三尖瓣環(huán)e/a 比值下降，提示右心室舒張功能同樣減低。然而，Stembridge 等人采用超聲的斑點追蹤技術(shù)評估右心功能，卻發(fā)現(xiàn)高原健康組與平原健康組的右心室舒張功能無明顯差異，但高原健康組的右室長軸應(yīng)變率減低，提示早期的右心室收縮功能受損[31]。此外，另一項研究同時采用有創(chuàng)和無創(chuàng)的方式評估右心功能，發(fā)現(xiàn)超聲心動圖提示高原健康組的右心室收縮功能減低，但右心漂浮導(dǎo)管測量的右心室收縮指數(shù)未見明顯下降[32]?？偟膩碚f，基于目前的文獻，高原世居者右心室舒張功能下降得到了相對一致的結(jié)果，而收縮功能根據(jù)采取的評估手段不同，結(jié)果有所差異。相對于右心系統(tǒng)，左心系統(tǒng)相關(guān)的研究相對較少且評估指標(biāo)較粗糙，結(jié)論的爭議更大。有研究采用多普勒超聲檢測左心功能后發(fā)現(xiàn)急性高原暴露可引起CO 增加、左心室收縮功能增強。亦有研究采用三維斑點追蹤技術(shù)評估左心功能，發(fā)現(xiàn)平原健康志愿者進入高原后短時間內(nèi)的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）以及左室長軸、短軸應(yīng)變均未見明顯改變，提示左心功能在急性高原暴露時得以保留[33]。慢性高原暴露時，一項納入11 名久居高原的夏爾巴人和9 名健康平原人的研究表明，超聲心動圖檢測的高原健康組的左心室舒張功能降低，收縮功能得以保留[34]。這些心功能的變化可以用PAP 增加、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活和右心室功能對后負(fù)荷和低血容量的動態(tài)適應(yīng)的共同作用解釋。

綜上所述，心血管系統(tǒng)作為體內(nèi)運輸、傳遞氧的重要系統(tǒng)，在急性和慢性高原暴露的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要作用。盡管相關(guān)研究的樣本量小且評估手段不同，所得結(jié)果不甚一致。一般而言，急性高原暴露時，機體主要通過升高HR、BP、SV、CO等生理變化適應(yīng)缺氧；在慢性高原暴露時，人體心血管系統(tǒng)也表現(xiàn)出不同的適應(yīng)特征，以PH 和右心室收縮、舒張功能減退最常見。

了解心血管系統(tǒng)的高原適應(yīng)特點對于急、慢性高原病的發(fā)生、發(fā)展及病理生理過程具有重要意義。