右美托咪定對老年人心血管保護作用研究進展

陳靜，李靜宇

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，天津 301800

隨著我國人口老齡化程度加深，老年群體數(shù)量逐漸增加，而該群體隨年齡增加，機體素質(zhì)下降，心血管疾病發(fā)生率增高，且手術(shù)耐受度差，故對患有心血管疾病的老年患者需選擇一種安全且有效的鎮(zhèn)痛方式［1］。右美托咪定（DEX）為一種高效且具有高選擇性的α-2腎上腺素受體抑制劑，其具備鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抑制交感神經(jīng)活性等作用，常用于術(shù)前緩解焦慮及術(shù)后鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛［2-4］。DEX對患者呼吸抑制作用較輕，在圍手術(shù)期使用，患者可從睡眠狀態(tài)輕松過渡到清醒狀態(tài)，利于喚醒患者，并有利于降低老年患者發(fā)生不耐受風險，對老年患者術(shù)后恢復有所幫助［5-6］。同時，DEX已被美國食品及藥物管理局批準可用于重癥監(jiān)護病房中初始插管或機械通氣的成年患者，予以短期鎮(zhèn)靜作用（≤24 h）［7］。但DEX使用量需著重關注，在臨床上大量使用DEX可能導致患者出現(xiàn)低血壓及心動過緩等不利影響。本文就DEX藥理學特性、對老年群體心血管保護作用及其臨床應用進行綜述。

1 DEX藥理學特性及藥代動力學

DEX為一種高度親脂性化合物，其可與α-2腎上腺素受體高度結(jié)合，并可抑制腺苷環(huán)化酶生成，從而促使去甲狀腺能神經(jīng)元超極化，該類負向反饋將造成機體交感神經(jīng)反應減弱，進而起到鎮(zhèn)靜等作用，同時其亦具備收縮血管作用，可促使患者血壓短暫性升高［8］。

DEX除靜脈注射給藥方式外，亦可通過鼻內(nèi)或口服方式給藥，利于對無法進行靜脈注射的老年患者給藥［8］。DEX經(jīng)靜脈給藥后可在機體快速擴散分布，其分布半衰期為6 min，終末半衰期為2 h，在機體起效時間為5～10 min，并且其藥效在15～30 min內(nèi)可到達峰值；采用鼻內(nèi)給藥方式，相較于靜脈給藥，其起效時間及藥效到達峰值時間較長，其起效時間通常在45 min之內(nèi)，其藥效則在90～100 min之間到達峰值［9］。另一方面，有研究顯示在血漿中，近94% DEX會與α-1-糖蛋白及白蛋白相結(jié)合［10］。同時DEX可在機體中快速分布擴散，但其分布容積及清除率受患者心輸出量、血漿蛋白結(jié)合、肝臟代謝及白蛋白水平等因素影響［10-13］。故對于機體內(nèi)白蛋白含量較低患者，應合理控制DEX用量。DEX主要由機體肝臟代謝，并經(jīng)腎臟及消化道排泄［14］。有研究表明，經(jīng)心臟手術(shù)治療后，DEX清除率將減少27%［15］。

2 DEX對老年群體心血管保護作用

鎮(zhèn)靜管理是心臟術(shù)后管理的重要組成，對患者預后有較大影響［16］。多項研究結(jié)果表明，對行心臟手術(shù)患者給予DEX治療，可降低患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生概率［17-19］。

2.1 抗心律失常作用老年患者經(jīng)心臟手術(shù)后易發(fā)生心律失常。心律失常為心血管疾病中常見病癥，其發(fā)生率高，且治療難度大，并會增加患者死亡風險［20］。研究表明，DEX可對心臟手術(shù)圍術(shù)期患者的快速心律失常進行有效預防［19］。通常認為，DEX是通過激活神經(jīng)中樞系統(tǒng)表達及α-2腎上腺素受體，并增強迷走神經(jīng)活動，從而達到對兒茶酚胺的負反饋調(diào)節(jié)，進而實現(xiàn)抗心律失常作用［21］。老年患者經(jīng)心臟手術(shù)后，易發(fā)生交界性的異位性心動過速，同時亦會引發(fā)心房纖顫等并發(fā)癥。而采用DEX輔助用藥，依托其抗交感神經(jīng)特性，可降低老年患者心動過速等風險。另外，DEX具備對心血管負性肌力及負性傳導作用，可減慢心室率，故有利于降低老年患者因手術(shù)刺激而造成心臟室性或室上性心動過速的發(fā)生率［3］。

但關于DEX抗心律失常的作用機制仍存有較多假說。有研究表明，DEX可對心肌細胞起到直接抑制作用，通過減弱小鼠心室細胞Ca離子通道電流，從而實現(xiàn)開放Ca離子通道效果，進而降低細胞放電率，并延長心肌細胞復極，起到抗心律失常作用，并且DEX可對心肌細胞起直接抑制作用，可降低自發(fā)動作電位頻率，并降低心肌細胞Na離子及Ca離子通道電流，從而達到抗心律失常作用［22-23］。目前對于DEX抗心律失常機制的認知尚未完全統(tǒng)一，但該類研究均為其機制研究提供方向與思路。

2.2 抗炎作用老年患者自身各項生理機能隨年齡增加而逐漸衰減，這將造成患者疾病治療進程緩慢。炎癥反應為心肌細胞受損的重要原因，不僅會加重心肌缺血再灌注危害，也是造成老年患者病死率及并發(fā)癥發(fā)生率較高的原因。

DEX可以抑制NLRP3（一種炎性小體）活化途徑以降低機體炎癥反應。有研究經(jīng)動物實驗發(fā)現(xiàn)，DEX可降低小鼠機體內(nèi)白細胞介素-6及腫瘤壞死因子等多種炎性因子水平，這可避免在發(fā)生心肌缺血再灌注時，因大量高水平炎性因子存在及浸潤，而加重對心肌再次損傷［24］。此外，DEX亦可通過增加機體超氧化物歧化酶及過氧化氫酶活性，并對核因子-κB活化進行抑制等方式，達到降低促炎因子釋放的作用，以減輕中樞神經(jīng)受損的程度［3，25］。另有研究表明，DEX可通過降低腦內(nèi)促炎因子釋放，以達到保護中樞神經(jīng)作用，并且亦可減弱中性粒細胞呼吸爆發(fā)作用，從而抑制鈣離子信號傳導及促炎因子表達，還可降低患者機體內(nèi)肌酸激酶及乳酸脫氫酶等心肌標志物水平，并增強白細胞介素-10等具備抗炎作用介質(zhì)的表達，以達到抗炎作用［26-27］。故DEX可通過多種抗炎作用以發(fā)揮保護心肌作用。

此外，經(jīng)心臟手術(shù)所造成創(chuàng)傷及缺血再灌注等損傷均可誘發(fā)患者機體發(fā)生炎癥反應，從而造成機體釋放大量炎癥介質(zhì)，進而引起患者多組織器官功能障礙。有研究表明，在心血管術(shù)中采用DEX輔助麻醉，可降低血漿中腫瘤壞死因子-α及白細胞介素-6等促炎因子的水平，有利于減輕術(shù)后炎癥反應［28］。故在心臟手術(shù)中采用DEX輔助麻醉，有利于降低患者機體炎性介質(zhì)釋放，從而達到降低炎癥反應的作用，利于患者術(shù)后恢復。

2.3 預防心肌缺血再灌注作用心肌缺血再灌注可加劇心肌損傷程度，并可導致患者心臟結(jié)構(gòu)及形態(tài)等方面發(fā)生變化，其中包含離子穩(wěn)定態(tài)受損、氧化應激、細胞凋亡及線粒體功能障礙等，將導致患者易發(fā)生多種并發(fā)癥［29-30］。尤其是在老年群體中，因其機體素質(zhì)隨年齡降低，導致心臟復跳困難、心力衰竭及心律失常等并發(fā)癥發(fā)生率較高，嚴重威脅患者生命安全。

老年患者心肌缺血再灌注后，心肌細胞線粒體更易受損，造成線粒體功能失調(diào)，這將引發(fā)患者心臟組織內(nèi)出現(xiàn)大量氧自由基，從而發(fā)生“鈣超載”現(xiàn)象，進而造成氧化應激損傷［31］。采用DEX進行治療，可起到預防心肌缺血再灌注作用，有利于患者預后。有研究指出，DEX可通過激活JAK2/STAT3信號通路，從而降低機體氧化應激及細胞凋亡水平，進而起到預防心肌缺血再灌注效果［32］。JAK2/STAT3信號通路涉及機體內(nèi)細胞凋亡、炎癥及氧化應激等多個過程，當該信號通路被激活，則JAK2優(yōu)先被活化，隨后STAT3被磷酸化，將細胞外信息傳遞至細胞核，并參與調(diào)控靶基因表達，從而發(fā)揮抗細胞凋亡基因表達作用，并抑制氧化應激進程，以降低活性氧積累，進而達到對心臟的保護效果［32-33］。另有研究表明，DEX可改善缺血心肌無復流區(qū)域大小，從而對發(fā)生缺血再灌注損傷后的心肌起到保護作用［34］。

此外，心肌缺血再灌注主要涉及炎癥反應，其中NLRP3炎性體在其過程中起到重要作用，當NLRP3在機體內(nèi)形成并被激活，則將進一步對心肌造成損傷。而DEX具有較強抗炎效果，有研究經(jīng)體外實驗，建造缺氧/復氧的心肌細胞缺血再灌注模型，發(fā)現(xiàn)采用DEX具備抑制缺氧/復氧過程中誘導的NLRP3活化效果，從而減輕炎癥反應，以達到減輕心肌缺血再灌注效果［35］。

2.4 改善血流動力學作用老年患者心功能不全則可影響心臟工作效率，從而可表現(xiàn)為舒張及收縮功能異常，將增加手術(shù)圍術(shù)期發(fā)生低血壓及心動過速等風險，更甚者將出現(xiàn)心臟驟停等狀況，對患者生命安全造成嚴重威脅［36］。另外，經(jīng)麻醉及手術(shù)時，可刺激交感神經(jīng)興奮，從而易促使機體發(fā)生高血壓，隨后由高血壓引起的低血壓將對患者預后造成不良影響，其中包含心律不齊及心肌耗氧增加等［3］。而老年患者對手術(shù)及麻醉耐受度較低，故在圍術(shù)期時，老年患者血流動力學將有可能大幅度波動，從而增加麻醉管理難度及風險。

采用DEX作為麻醉佐劑，可鈍化手術(shù)時引起的血流動力學異常狀態(tài)，從而有效控制患者血壓及心律［37］。此外，使用DEX不僅可降低因麻醉及手術(shù)等原因造成的血壓波動，亦可降低ICU時期患者血壓及心律波動水平［3，8］。相關報道指出，DEX減緩患者血壓波動的機制主要是通過減少血流動力學波動，并減少術(shù)中阿片類麻醉藥使用量，從而達到抑制心血管擴張等效果，進而改善患者心血管血流動力學［3，38］。

2.5 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用有研究表明，DEX具有一定的鎮(zhèn)痛作用，且采用DEX進行輔助麻醉，可降低患者50%以上的阿片類藥物需求量，同時不僅不會引起患者發(fā)生呼吸抑制，且其與阿片類藥物聯(lián)合使用相較于單一使用阿片類藥物，具備更有效的鎮(zhèn)痛效果，亦能降低患者發(fā)生惡心及嘔吐等并發(fā)癥發(fā)生風險［39］。亦有研究表明，DEX聯(lián)合氫嗎啡酮用于老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛可有效降低患者術(shù)后譫妄發(fā)生率，同時具備較好的鎮(zhèn)痛效果［40］。

DEX的鎮(zhèn)靜作用類似于自然睡眠過程，從而具備易喚醒這一特點，該特點可確保患者從睡眠狀態(tài)輕松過渡到清醒狀態(tài)，利于喚醒患者。并且有研究表明，DEX可廣泛作用于患者大腦各項區(qū)域，并通過α2-受體介導鎮(zhèn)靜與催眠作用［41］。

2.6 其他作用在心臟手術(shù)過程中，手術(shù)刺激及患者機體暴露于外界，將激活巨噬細胞及補體，并誘發(fā)患者發(fā)生交感神經(jīng)過度興奮及應激反應，造成患者心肌耗氧量加大，破壞耗氧及供氧平衡，進而加重患者心肌缺血等癥狀，危及患者生命。而在術(shù)中使用DEX，可抑制交感神經(jīng)過度興奮及應激反應，從而有利于降低患者心肌耗氧量，對維持耗氧及供氧平衡有所幫助。另外，DEX抑制交感神經(jīng)過度興奮及應激反應后，可有效降低患者心律，從而可增加冠狀動脈血流灌注，利于改善患者心肌缺血現(xiàn)象。并且有研究表明，在術(shù)中使用DEX，可調(diào)節(jié)跨壁血流分布，以保證心外膜血流向心內(nèi)膜區(qū)域流動，從而確保心內(nèi)膜心肌供血［42］。

3 總結(jié)

綜上所述，DEX具備抗心律失常、預防心肌缺血再灌注、抗炎及改善血流動力學等作用，并且其鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛等效果應用廣泛，對老年群體心血管保護作用明顯。雖使用DEX存在部分不利影響，但可根據(jù)患者實際情況控制DEX使用量，以減少負面效果。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明陳靜：負責文章構(gòu)思設計、論文撰寫及文獻整理；李靜宇：負責文章質(zhì)量控制及審校