根治性膀胱切除術(shù)后勃起功能障礙病因及防治的研究進(jìn)展

許秦鋒，管勇，孔峰，趙升田

1山東大學(xué)，山東濟(jì)南 250014；2山東省立醫(yī)院泌尿外科，山東濟(jì)南 250021；3山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院泌尿外科，山東濟(jì)南 250021

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，隨著我國人口老齡化不斷的加深，膀胱癌發(fā)病率與患病率逐年提高，已嚴(yán)重威脅我國民眾的健康?，F(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，使得膀胱癌的治療方式發(fā)展為集化療、免疫治療、手術(shù)治療為一體的綜合治療體系。但根治性膀胱切除術(shù)（RC）仍然是局部肌層浸潤型膀胱癌以及高危非肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，是有效提高患者生存率的治療手段。對(duì)于男性患者來說，傳統(tǒng)RC切除范圍包括膀胱、盆腔淋巴結(jié)，以及前列腺、精囊腺、輸精管等組織器官。手術(shù)區(qū)域及損傷較大，幾乎所有患者術(shù)后早期都會(huì)罹患勃起功能障礙（ED），大大降低了術(shù)后生活質(zhì)量，同時(shí)成為泌尿外科醫(yī)師手中的難題［1］。隨著腹腔鏡、機(jī)器人等微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)盆腔神經(jīng)解剖的深入研究，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中保留前列腺周圍神經(jīng)血管束（NVB）等相關(guān)結(jié)構(gòu)在術(shù)后有助于勃起功能的恢復(fù)，并創(chuàng)造出多種保留神經(jīng)的改良術(shù)式，很大程度地降低了男性患者術(shù)后ED發(fā)生率［2］。然而，部分膀胱癌患者在改良的RC后仍出現(xiàn)ED，其原因尚無定論，可能與外科醫(yī)師手術(shù)操作不熟練甚至失誤損傷神經(jīng)血管束有關(guān)，同時(shí)也與患者一般情況、圍手術(shù)期心理障礙等因素密切相關(guān)。過去，臨床醫(yī)師的目光一直聚焦在膀胱癌患者術(shù)后生存率上，常忽略了患者RC術(shù)后ED的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸。但隨著社會(huì)生活條件的進(jìn)步，患者對(duì)于術(shù)后正常性生活的追求也在不斷提高。因此，分析RC術(shù)后ED的發(fā)生，研究其防治策略至關(guān)重要。本文通過分析正常勃起功能解剖生理機(jī)制，分析RC術(shù)后ED發(fā)生的病因并總結(jié)防治策略的研究進(jìn)展，為臨床醫(yī)師提供RC術(shù)后ED的防治思路。

1 陰莖正常勃起功能的解剖生理機(jī)制

陰莖勃起主要受海綿體神經(jīng)的調(diào)控。海綿體神經(jīng)的神經(jīng)纖維源于盆腔神經(jīng)叢的副交感神經(jīng)部分（S2～S4），其走行在直腸外側(cè)、肛提肌內(nèi)下方，緊貼精囊腺的背外側(cè)進(jìn)入肛提肌筋膜與前列腺筋膜之間的間隙，神經(jīng)纖維與同行血管形成了NVB這一特殊結(jié)構(gòu)，最后穿過尿生殖膈于陰莖背部進(jìn)入陰莖海綿體，控制陰莖平滑肌的收縮與舒張［3］。

勃起動(dòng)作涉及一系列神經(jīng)生理過程。大腦中樞收集外界刺激后，發(fā)出沖動(dòng)至下丘腦前部，后放射到脊髓骶段中樞（S2～S4）。當(dāng)興奮傳至海綿體神經(jīng)，陰莖海綿體血竇的平滑肌松弛，動(dòng)脈血不斷流入血竇，血竇逐漸充盈，陰莖海綿體體積增大，進(jìn)一步牽拉陰莖白膜，使得溝通海綿體血竇與背靜脈間的導(dǎo)靜脈管腔變窄甚至關(guān)閉，海綿體內(nèi)的血液無法通過靜脈回流［4］。同時(shí)，陰莖背神經(jīng)控制坐骨海綿體肌和球海綿體肌的收縮，進(jìn)一步減少血液靜脈回流。在兩者的協(xié)同下，促使陰莖勃起動(dòng)作的完成。分子水平上，一氧化氮（NO）參與了陰莖勃起調(diào)控的主要過程。正常陰莖內(nèi)的副交感神經(jīng)纖維有2種：膽堿能副交感神經(jīng)（CPN）和非腎上腺素能非膽堿能副交感神經(jīng)（NANCPN）。CPN釋放乙酰膽堿，作用于陰莖血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其合成NO；而NANCPN可直接合成并釋放NO到血管平滑肌細(xì)胞。NO作為可溶性的遞質(zhì)，能使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的可溶性腺苷酸化酶激活，促進(jìn)三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)換為環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），最終使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，血管平滑肌舒張。同時(shí)，管腔擴(kuò)大可加大血管內(nèi)的血流量，進(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO的釋放。宏觀表現(xiàn)為血竇增大、陰莖勃起［5］。除此之外，血管活性腸肽、前列腺素E，雄激素等分子參與勃起功能的調(diào)控［6］。

2 RC術(shù)后ED的病因

2.1 年齡年齡是ED最重要的危險(xiǎn)因素，ED的患病率和嚴(yán)重程度隨著年齡的增長而提高。根據(jù)美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查顯示，20歲以上成年男性中ED患者的占比超過18%，70歲以上占比高達(dá)70%。其中，60～69歲男性中ED患病率約為40～49歲的4倍［7］。同時(shí)，術(shù)后勃起功能的恢復(fù)與年齡關(guān)系密切。65歲以下的ED患者術(shù)后勃起功能恢復(fù)率可以達(dá)到44%～61%。而同等條件下，65歲以上ED患者術(shù)后僅18%恢復(fù)勃起［8］?；颊吣挲g的增長所導(dǎo)致相關(guān)器官功能衰退、神經(jīng)肌肉協(xié)調(diào)性下降、雄性激素分泌減少等因素，成為根治性切除術(shù)后性功能障礙發(fā)生的重要原因。

2.2 基礎(chǔ)疾病有研究發(fā)現(xiàn)，50%～75%的男性糖尿病患者會(huì)罹患ED［9］。糖尿病可導(dǎo)致自主神經(jīng)發(fā)生病變，導(dǎo)致NO合成減少，促使神經(jīng)源性勃起功能障礙。其所致的血管病變可使陰莖動(dòng)脈管腔狹窄，陰莖血流量降低，造成血管源性勃起功能障礙。此外，與年齡關(guān)系密切的高血壓病、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥等心血管相關(guān)疾病也會(huì)導(dǎo)致ED［10］。這些心血管疾病可造成陰莖血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使其發(fā)生功能障礙后NO生成減少，限制了陰莖血管平滑肌的舒張，從而影響勃起功能［11］。因此，與心血管疾病相關(guān)的久坐不動(dòng)的生活方式、吸煙、酗酒、肥胖、代謝綜合征等疾病也與ED的發(fā)生緊密聯(lián)系。

臨床上，對(duì)有性生活需求的男性患者，應(yīng)該在RC術(shù)前充分溝通并了解患者年齡、基礎(chǔ)疾病等情況，評(píng)估其術(shù)前勃起功能，以便更好地指導(dǎo)手術(shù)醫(yī)師選擇最佳的策略處理RC術(shù)后ED的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸。

2.3 術(shù)中神經(jīng)損傷據(jù)統(tǒng)計(jì)，傳統(tǒng)的RC術(shù)后，多達(dá)80%的男性患有ED［12］。傳統(tǒng)的術(shù)式常因手術(shù)視野、操作技術(shù)以及根治需求等因素，前列腺周圍NVB易受到損傷。神經(jīng)損傷導(dǎo)致陰莖血管內(nèi)皮細(xì)胞和副交感神經(jīng)內(nèi)NO含量減少，使得術(shù)后陰莖長時(shí)間處于疲軟狀態(tài)［13］，致使海綿體血流量下降，組織缺氧，局部轉(zhuǎn)化生長因子β及內(nèi)皮素1水平增加，使得局部膠原蛋白含量增加［14］。膠原蛋白是組織纖維化的基礎(chǔ)，長期的缺氧容易導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞凋亡、海綿體纖維化，最后造成導(dǎo)靜脈關(guān)閉失敗、術(shù)后ED發(fā)生［15］。這一系列連鎖反應(yīng)，容易造成術(shù)后ED出現(xiàn)以及性功能恢復(fù)障礙。

2.4 社會(huì)心理因素心理問題普遍出現(xiàn)在膀胱癌患者圍手術(shù)期間［16］，除對(duì)腫瘤及術(shù)后復(fù)發(fā)的憂慮外，聯(lián)合尿流改道術(shù)的膀胱癌患者面臨疾病外的挑戰(zhàn)。例如回腸通道術(shù)后，患者需行腹壁造口且終身佩戴集尿袋，容易帶來容貌壓力甚至使患者抑郁。此外，行原位新膀胱術(shù)的患者，術(shù)后新膀胱的尿控能力差，使得患者深陷尿失禁的困擾，大大降低對(duì)性生活的興趣。但當(dāng)前仍缺少RC術(shù)后患者心理的研究，大多數(shù)研究未將焦點(diǎn)置于手術(shù)和患者術(shù)后心理之間的聯(lián)系上。在前列腺切除術(shù)后ED相關(guān)心理問題的研究中，WITTMANN等［17］指出，部分患者術(shù)后對(duì)勃起功能存在焦慮的情緒，同時(shí)勃起輔助工具的使用導(dǎo)致性生活的親密感、自發(fā)感缺失，喪失對(duì)性生活的興趣。這個(gè)心理機(jī)制，可能也適用于RC術(shù)后患者心理相關(guān)性ED的解釋。

2.5 其他此外，患者圍手術(shù)期服用的藥物在ED發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮一定的作用。例如，噻嗪類藥物、β受體阻滯劑在內(nèi)的降壓藥［18］，能夠減少膽固醇生成，影響睪酮在內(nèi)的甾體激素合成，促使術(shù)后性功能障礙；5-羥色胺再攝取抑制劑在內(nèi)的抗抑郁藥［19］，能夠阻斷多巴胺能、腎上腺素能等神經(jīng)受體，降低男性患者性欲、性滿意度，造成射精障礙以及術(shù)后ED的發(fā)生。

3 RC術(shù)后ED的防治

3.1 ED的預(yù)防研究顯示，術(shù)中保留NVB是預(yù)防術(shù)后ED的可靠手段。早在1982年，WALSH等［20］基于盆腔解剖提出ED可能為術(shù)中NVB損傷引起，首次施行保留神經(jīng)的根治性前列腺切除術(shù)，有效預(yù)防術(shù)后ED的發(fā)生。此后的30多年來，醫(yī)學(xué)針對(duì)陰莖神經(jīng)解剖了解不斷深入，保留神經(jīng)的手術(shù)技巧不斷發(fā)展創(chuàng)新，在根治腫瘤的同時(shí)可以有效降低術(shù)后ED的發(fā)生率。

至今，臨床上針對(duì)膀胱癌患者保留神經(jīng)的手術(shù)方式主要有3種：保留神經(jīng)的膀胱前列腺切除術(shù)（NS-CVP），保留前列腺囊的膀胱切除術(shù)（CS-C）以及保留精囊腺的膀胱前列腺切除術(shù)（SS-CP）。其中，NS-CVP是臨床上最常用且最成熟的術(shù)式，手術(shù)切除了膀胱、前列腺以及精囊腺，僅保留NVB的完整。2004年，KESSLER等［21］探究381例膀胱癌患者術(shù)后ED和NS-CVP之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)術(shù)中保留雙側(cè)神經(jīng)、單側(cè)神經(jīng)與未保留神經(jīng)的患者術(shù)后2年勃起正常率分別為58%、32%、12%，證實(shí)NS-CVP能有效預(yù)防術(shù)后ED的發(fā)生。不同于NS-CVP，CS-C手術(shù)技術(shù)相對(duì)繁瑣，需先行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)排除隱匿性前列腺癌后再切除患者膀胱，保留患者前列腺包膜、輸精管、精囊腺以及NVB。JACOBS等［22］對(duì)比NS-CVP與CS-C兩類方案，證實(shí)了CS-C在預(yù)防術(shù)后ED的較好效果。臨床上，SS-CP出現(xiàn)最晚，2008年P(guān)UPPO等［23］首次通過對(duì)前列腺周圍筋膜的精細(xì)游離，切除膀胱、前列腺，保留精囊腺、輸精管以及NVB，涉及的37例患者中94.6%（35例）術(shù)后勃起正常。

總而言之，術(shù)中保留神經(jīng)可以顯著改善患者術(shù)后性功能，但RC作為泌尿外科操作難度最高的手術(shù)之一，其學(xué)習(xí)曲線較長，臨床醫(yī)師應(yīng)在充分的學(xué)習(xí)與訓(xùn)練后進(jìn)行操作。此外對(duì)有性生活需求的患者，應(yīng)該進(jìn)行臨床及病理分期，仔細(xì)匹配手術(shù)適應(yīng)證，從而在行保留神經(jīng)的手術(shù)中避免腫瘤組織的殘留，降低手術(shù)切緣陽性的風(fēng)險(xiǎn)，保證腫瘤療效的同時(shí)預(yù)防術(shù)后ED的發(fā)生。

3.2 ED的治療

3.2.1 心理療法當(dāng)前，社會(huì)心理干預(yù)是性功能障礙治療的首選手段，治療方案包括性技巧學(xué)習(xí)、婚姻療法、性心理教育［24］以及認(rèn)知行為療法（CBT）等。其中，CBT是一種新穎的治療方式，旨在改變患者對(duì)ED的認(rèn)知和行為模式，以期改善患者ED情況。CBT針對(duì)術(shù)后ED所涉及的心理及生理過程，運(yùn)用患者能理解的方式來告知，能有效提高術(shù)后性生活的滿意度［25］。對(duì)于RC術(shù)后患者，臨床醫(yī)師應(yīng)該充分理解其對(duì)于ED的焦慮、自卑心理，判斷其心理為術(shù)后ED的原因還是結(jié)果，進(jìn)行針對(duì)性的心理輔導(dǎo)。同時(shí)，對(duì)于夫妻關(guān)系不和睦、缺乏性知識(shí)和精神創(chuàng)傷的患者，可以通過上述療法進(jìn)行改善，避免在RC圍手術(shù)期間患者的心理因素與術(shù)后ED形成惡性循環(huán)。

3.2.2 藥物治療藥物是治療術(shù)后ED的一線方案，臨床上用來治療ED的藥物主要有2種：5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5-Is）和前列地爾（PGE1）［26］。二者用藥方式以及作用機(jī)制略有不同，PDE5-Is為口服藥物，能夠抑制陰莖海綿體內(nèi)皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)cGMP水解，cGMP水平的提升可降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，促使陰莖勃起［27］。PGE1作為血管活性藥物，能舒張包括陰莖海綿體在內(nèi)的血管平滑肌，明顯改善陰莖充血勃起能力。然而，PGE1作用靶點(diǎn)的選擇性很低，臨床上為了避免全身不良反應(yīng)，現(xiàn)有的給藥方式主要有3種：尿道內(nèi)給藥［28］、陰莖海綿體內(nèi)注射（ICI）以及陰莖表面涂抹［29］。2021年，MOUSSA等［30］探究RC患者術(shù)后ED的早期康復(fù)治療發(fā)現(xiàn)，通過ICI、PDE5-Is或ICI+PDE5-Is治療后1個(gè)月，患者勃起功能明顯改善。同時(shí)，傳統(tǒng)手術(shù)后的ED患者分別使用ICI或ICI聯(lián)合PDE5-Is治療12個(gè)月后，從重度ED分別恢復(fù)到中度和輕度。但目前缺乏膀胱癌根治術(shù)后ED藥物治療的長期隨訪，同時(shí)不同保留神經(jīng)術(shù)式、不同藥物、不同給藥時(shí)間、不同給藥濃度對(duì)于術(shù)后ED的療效尚無定論，仍需要多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究來進(jìn)行判斷。

3.2.3 物理干預(yù)物理干預(yù)對(duì)術(shù)后ED的改善有特殊作用。對(duì)于ED患者，最常用的物理干預(yù)措施是真空負(fù)壓勃起裝置，其原理在于應(yīng)用壓強(qiáng)差增加陰莖血管血流、促使陰莖海綿體充血，同時(shí)應(yīng)用壓力收縮環(huán)阻斷血液回流，使患者陰莖有效勃起。受限于裝置使用帶來的疼痛、淤血等問題，該方案適用于性生活不頻繁且無法使用藥物治療的老年ED患者［31］。對(duì)于年輕的患者，需要更為優(yōu)越的物理干預(yù)措施。近年來，多項(xiàng)研究開發(fā)并證實(shí)多種物理療法在治療ED的成效，例如盆底肌肉訓(xùn)練［32］、低能量體外沖擊波治療［33］、低強(qiáng)度脈沖超聲［34］、高壓氧治療［35］、陰莖震動(dòng)刺激［36］等。這些物理干預(yù)不同于藥物治療，其作為一種非侵入性的治療手段，其不良反應(yīng)、實(shí)操難度大大降低，是一類具有良好前景的術(shù)后ED治療方式。但當(dāng)前，大多數(shù)研究聚焦于根治性前列腺切除術(shù)后的ED情況，尚無直接臨床證據(jù)支持上述療法在RC術(shù)后ED的療效。

3.2.4 陰莖假體植入術(shù)手術(shù)是術(shù)后ED的三線治療方案，對(duì)于藥物、物理干預(yù)無效的患者來說，充氣陰莖假體（IPP）的植入能夠帶來確切的療效。2020年，F(xiàn)ALCONE等［37］回顧47例RC術(shù)后放置IPP的患者，隨訪結(jié)果顯示63.8%（30例）患者獲得性滿意，說明陰莖假體植入術(shù)能改善術(shù)后ED患者的性生活。陰莖假體植入術(shù)效果明確，能給患者帶來較高的性滿意度，但其創(chuàng)傷較大，同時(shí)存在手術(shù)麻醉意外、出血、傷口感染等風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于膀胱癌術(shù)后ED的患者來說，需要謹(jǐn)慎選擇。

3.2.5 中醫(yī)治療中醫(yī)稱ED為陽痿，其治療手段主要有中草藥、針灸和外治等。但目前中醫(yī)治療ED的機(jī)制并不明確，也缺乏統(tǒng)一的方案［38］。臨床上，仍缺少RC術(shù)后ED進(jìn)行中醫(yī)治療的研究，尚不能確定中醫(yī)在治療根治性切除術(shù)后ED的功效及安全性。因此，中醫(yī)在術(shù)后勃起功能恢復(fù)的治療上，不推薦作為主要治療策略，但可作為一類輔助方案進(jìn)行選擇。

3.2.6 其他隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，自體富血小板血漿、干細(xì)胞、神經(jīng)調(diào)節(jié)等療法在治療ED方面取得了可喜的進(jìn)展。但目前這些治療方案尚處于探索階段，大部分研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或早期臨床，仍需要更多臨床研究評(píng)估臨床效果。

4 結(jié)語

術(shù)后ED是泌尿外科研究的焦點(diǎn)，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)對(duì)陰莖勃起相關(guān)解剖生理的了解，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)前一般情況、術(shù)中神經(jīng)損傷、圍手術(shù)期心理等因素影響術(shù)后ED的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸，嚴(yán)重降低患者術(shù)后生存質(zhì)量。因此，對(duì)于適行RC術(shù)式且對(duì)性功能有需求的患者，術(shù)中應(yīng)可盡量保留NVB，并在圍手術(shù)期間進(jìn)行心理輔導(dǎo)，從而改善患者勃起功能。同時(shí)，對(duì)于術(shù)后發(fā)生ED的患者，可通過藥物治療、物理干預(yù)手段、陰莖假體植入手術(shù)、中醫(yī)中藥等手段來治療。相信隨著更多新技術(shù)、新藥物的出現(xiàn)，未來RC術(shù)后ED的難題會(huì)逐漸被攻克。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明許秦鋒：文獻(xiàn)資料收集處理并進(jìn)行論文撰寫；管勇：文獻(xiàn)收集，論文潤色；孔峰，趙升田：指導(dǎo)論文寫作，進(jìn)行論文審核