終末期肝病合并心房顫動的流行病學(xué)及發(fā)病機制

任潔雅 龍敏聰 劉輝 唐努爾 鄭嶸炅 魯曉擘

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染·肝病中心，烏魯木齊 830000

終末期肝?。‥SLD）是指各種慢性肝病終末期階段，主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，包括急性肝衰竭、肝硬化急性失代償、慢性肝衰竭和晚期肝細(xì)胞癌[1]，其主要特征是反復(fù)出現(xiàn)食管胃靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水、低鈉血癥和肝腎綜合征[2-3]。研究顯示，ESLD發(fā)病率和致死率均較高，其患者癥狀負(fù)擔(dān)與癌癥晚期相當(dāng)[4-5]。我國每年約有65萬人死于HBV感染所致的相關(guān)并發(fā)癥及ESLD[6]。心血管疾病和肝臟疾病間的相互作用和影響，是患者病情加重的危險因素[7]。早在1950年，有研究報道約50%的ESLD患者發(fā)展為肝硬化心肌病，包括心肌收縮、舒張功能障礙[8]。2019年肝硬化診療指南中提到40%～60%的肝硬化患者存在明顯心臟電生理異常，其表現(xiàn)主要是QT間期延長和發(fā)生心房纖顫[9-12]。因此，關(guān)于ESLD合并心房顫動(房顫)患者的流行病學(xué)研究、發(fā)病機制、診斷治療等問題值得深入研究。

一、肝病合并房顫患者的流行病學(xué)

房顫是臨床最常見的心律失常之一，截至2019年，全球房顫患者估測約5 970萬例[13]，進(jìn)行性心力衰竭、心臟驟停及腦卒中是房顫患者主要的死因，房顫導(dǎo)致女性全因死亡率增加2倍、男性增加1.5倍[14]。在ESLD患者中，由于肝硬化心肌病、心臟離子通道重構(gòu)、電解質(zhì)失衡、自主神經(jīng)功能受損、肝腎綜合征、代謝異常、高齡、炎癥綜合征等危險因素的存在，常導(dǎo)致心臟電生理異常，已有報道出現(xiàn)的心律失常包括房顫、心房撲動（房撲）、房性早搏和室性早搏[15]。即使沒有潛在的心臟病，ESLD患者發(fā)生房顫的風(fēng)險也會增加。一項平均9年的前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者發(fā)生房顫的風(fēng)險比非肝硬化患者高46%，以男性患者更為常見，該研究認(rèn)為肝硬化是發(fā)生房顫的獨立危險因素[16]。Gundling等[17]分析了293例ESLD患者，其中16%的患者合并心律失常，以房顫（68.8%）和房撲（6.7%）常見，ESLD患者的房顫發(fā)病率明顯高于無肝硬化患者。然而，也有研究認(rèn)為ESLD患者發(fā)生房顫的風(fēng)險較低，一項前瞻性研究納入了335例肝硬化患者，在隨訪24個月后，發(fā)現(xiàn)合并房顫的發(fā)生率僅為6.2%[18]。目前ESLD患者房顫的患病率研究仍較少，同時存在結(jié)論矛盾的情況，仍需大規(guī)模前瞻性研究進(jìn)一步論證。

二、ESLD患者發(fā)生房顫的危險因素

房顫的發(fā)生率隨肝硬化嚴(yán)重程度的加重而升高，此或與ESLD患者血漿中有毒代謝物質(zhì)如氨、一氧化氮、膽紅素、細(xì)菌內(nèi)毒素和繼發(fā)于腎功能衰竭的代謝廢物水平升高嚴(yán)重?fù)p害心肌功能，使其收縮功能及心電活動明顯惡化相關(guān)[19-20]。明確ESLD患者發(fā)生房顫的相關(guān)危險因素，及早識別此類患者并指導(dǎo)下一步治療非常重要。Gundling等[17]發(fā)現(xiàn)，與無心律失?；颊呦啾?，肝硬化合并房顫患者發(fā)生感染、電解質(zhì)紊亂、腹水、動脈硬化性疾病的比例更高，且多為高齡、肝硬化失代償期患者。在一項對57 177例ESLD患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)共有15%的患者曾出現(xiàn)過心律失常，以房顫最常見，高齡、男性以及合并肝腎綜合征和心血管疾病是導(dǎo)致房顫發(fā)生的危險因素[19]。在一項納入1 727例等待肝移植的ESLD患者隊列研究中，房顫患病率約為11.2%，且隨著ESLD模型（MELD）評分的增加，新發(fā)房顫的風(fēng)險顯著增高，危險因素包括年齡、睡眠呼吸暫停、感染、腹水、血流動力學(xué)不穩(wěn)定和左心室射血分?jǐn)?shù)降低等[21]。

三、ESLD合并房顫患者的預(yù)后

在ESLD患者中，房顫與較差的遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。近期的一項研究顯示，在ESLD住院患者中，合并房顫患者死亡率為非心律失?；颊叩?倍，同時住院時間明顯延長，休克、呼吸和腎功能衰竭的風(fēng)險更大[22]。此外一項基于全國住院樣本的研究顯示，在309 959例ESLD患者中，10.6%(32 858例)伴有房顫，此類患者的院內(nèi)死亡率明顯高于未合并房顫的ESLD患者。多變量分析結(jié)果顯示，房顫是ESLD患者死亡的獨立預(yù)測因子[23]。另一項對接受肝移植ESLD患者的研究中也顯示，伴有房顫的ESLD患者肝移植術(shù)后死亡風(fēng)險顯著增加[24]。

四、ESLD合并房顫的潛在發(fā)病機制

已知自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫發(fā)生中起重要作用[25-26]。心房尤其是靠近肺靜脈口區(qū)域分布有豐富的自主神經(jīng)叢，房顫時常出現(xiàn)自主神經(jīng)傳遞異常，副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)激活增加[27]等現(xiàn)象，在非酒精性脂肪肝及ESLD中普遍存在自主神經(jīng)功能障礙，常表現(xiàn)為繼發(fā)于副交感神經(jīng)活性相對降低和交感神經(jīng)張力增加其自主神經(jīng)失衡[28-31]。ESLD導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙的危險因素包括：酒精引起的直接神經(jīng)損傷、脂質(zhì)代謝改變、維生素E缺乏、免疫機制及高毒性代謝物蓄積[32]。同時，ESLD患者心電圖常提示QT間期延長，這與肝硬化性心肌病相關(guān)，是電生理異常和自主神經(jīng)功能障礙的一種表現(xiàn)[12]。ESLD患者可因交感神經(jīng)的過度激活、QT間期延長從而提高了心肌細(xì)胞自律性和觸發(fā)活動，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的電重塑，同時患者的高動力循環(huán)、心輸出量增加等病理生理改變可能誘導(dǎo)心肌重塑和心室肥大，這些均為發(fā)生房顫的重要基礎(chǔ)。此外，ESLD也可導(dǎo)致機體神經(jīng)肽水平升高，肝硬化時血管活性腸肽也有所增加[33]，這些與房顫的發(fā)生有關(guān)[34-35]。

炎癥與感染也是ESLD患者發(fā)生房顫的重要因素。肺部感染、膿毒血癥、膿毒性休克患者中，房顫的發(fā)病率明顯升高[36-38]。在ESLD患者中，由于腸道細(xì)菌以及免疫功能異常，常導(dǎo)致各類感染和全身慢性炎癥反應(yīng)，肝硬化失代償期患者中，更易發(fā)生自發(fā)性腹炎、肺部感染、膿毒血癥及感染性休克[39-41]，而在房顫及ESLD患者中，均能發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子的失調(diào)，IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白，明顯變化，引起房顫及肝硬化病情加重[42-43]。

五、結(jié)語

肝臟疾病與心血管疾病相互作用及影響，大量臨床研究表明ESLD患者中房顫的發(fā)病率較高，同時肝病的嚴(yán)重程度常常會增加房顫發(fā)生的風(fēng)險，男性及高齡、血流動力學(xué)紊亂及肝腎綜合征的發(fā)生常為新發(fā)房顫的危險因素，而兩者共同的危險因素及自主神經(jīng)功能紊亂及炎癥、感染的發(fā)生可能為其潛在的發(fā)病機制。臨床工作中，心血管及肝病科醫(yī)師應(yīng)通過詢問心律失常癥狀，并考慮定期使用心電圖和動態(tài)監(jiān)測儀進(jìn)行評估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突