新近流行猴痘研究進(jìn)展

楊慧勤 王建 李凌華

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院感染病中心，廣州 510060

猴痘（monkeypox，MPX）是由猴痘病毒（monkeypox virus，MPXV）感染引起的一種人畜共患病毒性疾病。2022年5月以來，MPX在全球106個(gè)國(guó)家引起超過6萬例感染病例，7月23日WHO宣布MPX為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[1]。為了提高臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的理解和認(rèn)識(shí)，更好地應(yīng)對(duì)MPX疫情，本文就其病原學(xué)、流行概況、傳播途徑、臨床特征、檢測(cè)、治療及預(yù)防近期的研究進(jìn)行探討。

一、病原學(xué)

MPXV屬于痘病毒科、脊椎動(dòng)物痘病毒亞科、正痘病毒屬，是雙鏈DNA病毒，呈橢圓形或磚狀，直徑200～400 nm，外包裹脂蛋白基外膜，是天花病毒的近親[2]。MPXV于1958年首次在丹麥一個(gè)實(shí)驗(yàn)室中從猴子體內(nèi)分離得到，因而得名。MPXV能廣泛感染哺乳動(dòng)物，其最大的自然宿主為嚙齒類動(dòng)物，包括松鼠、大鼠和巨袋鼠等，靈長(zhǎng)類動(dòng)物(包括人類)是其偶然宿主[3]，因此WHO正在考慮重新為其命名[4]。

MPXV有2個(gè)分支，分別為分支Ⅰ（既往稱為剛果盆地分支或中非分支）和分支Ⅱ（西非分支）。分支Ⅰ主要在中非及剛果盆地局部流行，引起的病情重，死亡率約10.6%；分支Ⅱ引起的病情輕，死亡率在3%以下，根據(jù)進(jìn)化分析可以將其進(jìn)一步分為Ⅱa和Ⅱb兩個(gè)亞型[5]，其中Ⅱb亞型B.1譜系是引起當(dāng)前世界廣泛流行的毒株，與2017—2018年尼日利亞疫情及2018—2019年尼日利亞向英國(guó)、新加坡和以色列輸出病例的毒株相近[6]，引起的死亡率約為0.04%[7]。當(dāng)前毒株突變率比既往監(jiān)測(cè)的正痘病毒標(biāo)準(zhǔn)突變率高約10倍，提示當(dāng)前病毒正在加速進(jìn)化，可能導(dǎo)致傳播效率更高[6]，死亡率更低。

二、流行概況

世界首例MPX患者為1970年剛果民主共和國(guó)的一名9月齡男嬰[8]，此后，MPX在非洲呈地方性流行50余年，主要涉及中非和西非地區(qū)。20世紀(jì)70年代、80年代及90年代，非洲分別報(bào)道了48例、357例及520例MPX病例[9]。2003年，美國(guó)報(bào)道了首次非洲以外的MPX疫情，由加納進(jìn)口的外來動(dòng)物感染人類，導(dǎo)致47例感染病例[10]。同一時(shí)期，非洲疫情暴發(fā)式增長(zhǎng)，剛果民主共和國(guó)疫情最為嚴(yán)重，2000—2019年病例數(shù)增長(zhǎng)至2.8萬余例，其次為2017年尼日利亞疫情，并由此向世界其他地區(qū)擴(kuò)散[9]。2018—2021年，以色列[11]、英國(guó)[12]、新加坡[13]及美國(guó)[14]均報(bào)道了尼日利亞相關(guān)的MPX病例。

2022年5月13日，英國(guó)報(bào)道了一起非旅行的家庭MPX聚集病例，隨后疫情迅速擴(kuò)散，截止9月30日，全球106個(gè)國(guó)家報(bào)告了67 556例實(shí)驗(yàn)室確診病例，死亡27例，絕大部分病例在非洲以外地區(qū)。這是MPX首次在非流行地區(qū)大規(guī)模暴發(fā)，傳播還在持續(xù)，但新增數(shù)量較之前有所下降。MPX病例數(shù)量最多的前十位國(guó)家是美國(guó)、巴西、西班牙、法國(guó)、英國(guó)、德國(guó)、秘魯、哥倫比亞、墨西哥和加拿大，其數(shù)量總和占全球報(bào)告總病例數(shù)的86.7%。根據(jù)我國(guó)疾控中心周報(bào)報(bào)道，9月16日重慶出現(xiàn)了中國(guó)大陸第1例MPX患者。WHO認(rèn)為，目前歐洲與美洲是MPX高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)，我國(guó)為中低風(fēng)險(xiǎn)[15]。

三、傳播途徑

直接或間接接觸、呼吸道飛沫是MPXV傳播的主要方式，性傳播在當(dāng)前疫情中的重要性已經(jīng)不容忽視，其R0值在1.4～1.8之間[16]。此次疫情中，二次家庭傳播率及呼吸道傳播的風(fēng)險(xiǎn)似乎很低，密切、直接的身體接觸是最主要的傳播途徑[17]，有研究認(rèn)為存在腹股溝和生殖器病變的個(gè)體可通過性傳播[18]。2022年一項(xiàng)針對(duì)歐洲2萬余例MPX患者的研究表明，93.9%的病例可能由性傳播途徑感染[19]。WHO也指出，在報(bào)告了感染途徑的患者中，95.0%由同性性接觸感染[15]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MPX患者肛拭子、尿道拭子病毒核酸檢測(cè)呈陽性，尿道分泌物、精液中均能分離出病毒[20-21]，因此，性傳播這一途徑已經(jīng)受到大多數(shù)專家的承認(rèn)和重視[22]。另外，MPXV可能通過短程氣溶膠傳播，但目前為止尚沒有遠(yuǎn)程空氣傳播的病例，也不會(huì)通過偶然接觸傳播[23]。MPXV也可通過母嬰傳播，造成胎兒感染、流產(chǎn)、死胎等嚴(yán)重并發(fā)癥[24]。雖然有職業(yè)暴露后感染MPXV的報(bào)道，但在適當(dāng)防護(hù)措施下，不太可能發(fā)生職業(yè)性獲得性猴痘[25]。

MPXV可能通過破損的皮膚、呼吸道或黏膜(眼睛、鼻子或嘴巴)進(jìn)入人體，直接、間接接觸患者或病變動(dòng)物體液、病變物質(zhì)、受污染的物品均有可能感染。目前研究表明，患者皮損、鼻咽拭子、血液、唾液、精液、尿液、肛拭子和糞便中均可檢測(cè)出MPXV DNA，其中皮疹病毒載量最高，未結(jié)痂之前均具有傳染性[26]，上呼吸道病毒DNA可維持3周[27]?；颊呱瞽h(huán)境容易受到污染，其房間物品表面（沙發(fā)、柜子、廁所、窗戶、地面、門等）、床上用品均可檢測(cè)到MPXV DNA[28]，并成功從超過106個(gè)拷貝/mL的表面分離出MPXV[29]，其中多孔表面（如床上用品、衣服）活病毒陽性率高達(dá)60%，具有更高的傳播風(fēng)險(xiǎn)[30]。

人感染MPX由動(dòng)物向人傳播逐漸演變?yōu)槿伺c人之間傳播。20世紀(jì)80年代一項(xiàng)納入338例MPX患者的研究認(rèn)為72.5%的患者為動(dòng)物向人傳播，90年代這一比例下降至22%[9]。當(dāng)前疫情以人與人之間傳播為主，現(xiàn)有1例人傳染給動(dòng)物的報(bào)道[31]。

四、臨床特征

MPX潛伏期為5～21 d，當(dāng)前疫情潛伏期中位數(shù)為7 d[23,32]?；颊咧形荒挲g從1970年代和1980年代的4～5歲升高至2000年代和2010年代的10歲和21歲[9]，本次疫情患者中位年齡進(jìn)一步升高至35歲[15]。高達(dá)97.5%的患者為男性，以男男性行為人群為主[23]，合并HIV感染比例高達(dá)29%～47.2%[15,33-34]，合并其他性傳播疾病的比例為29%～31.5%[33,35]。

MPX的臨床表現(xiàn)分為前驅(qū)期和出疹期，其中，前驅(qū)期持續(xù)1～5 d，癥狀包括發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、頭痛、背痛、肌痛、嚴(yán)重虛弱、咽炎、大汗淋漓和不適。前驅(qū)期后，出現(xiàn)囊泡性大小不等的皮疹，呈離心性分布，從面部開始，逐漸蔓延至手掌、足底，口腔黏膜、結(jié)膜、角膜和生殖器可受累。皮疹從斑疹、丘疹、水皰發(fā)展至膿皰，2～3周內(nèi)結(jié)痂、脫皮。皮損大小0.5～1 cm，數(shù)量從幾個(gè)到幾千個(gè)不等。WHO報(bào)告顯示，皮疹發(fā)生率為83.9%，系統(tǒng)性皮疹為51.6%，生殖器皮疹為43.8%，其中，肛周與生殖器皮疹是當(dāng)前流行的重要特點(diǎn)，在不同研究中發(fā)生率高達(dá)73%～78%[23,32,36]。當(dāng)前，淋巴結(jié)腫大發(fā)生率較既往非洲流行地區(qū)低，WHO統(tǒng)計(jì)的淋巴結(jié)腫大發(fā)生率為29.8%，在不同研究中其發(fā)生率在57.9%～69%不等[33,37]。WHO報(bào)告發(fā)熱比例為57.4%，其他研究中發(fā)熱比例為61.9%～68%[33,37]。

其他較常見的MPX并發(fā)癥有疼痛性直腸炎、扁桃體炎或咽部膿腫、陰莖水腫、皮膚感染或膿腫[35]，少見并發(fā)癥包括腦炎、威脅視力的角膜炎、心肌炎、肺炎和急性腎損傷等[23]。當(dāng)前疫情中，直腸癥狀較為多見，包括疼痛、出血和血便等[34]，直腸炎發(fā)生率為25%～33%[32-33]。另外，情緒障礙，包括抑郁和焦慮以及神經(jīng)性疼痛也較為常見[38]。除了典型感染外，近期歐洲報(bào)道了在一些無癥狀感染者肛門生殖器拭子中檢測(cè)到活性病毒，可能在傳播中同樣具有重要意義[39]。由于目前患者以中年男男性行為人群為主，合并HIV感染比例高，因此肛門生殖器皮疹發(fā)生比例高，并發(fā)直腸炎比例高，這已經(jīng)成為當(dāng)前MPX臨床表現(xiàn)的新特點(diǎn)。

五、檢測(cè)

PCR方法檢測(cè)MPXV DNA是目前最常用的診斷方法。病變皮損、血液、鼻咽拭子、精液、尿液、肛拭子和唾液等均可檢測(cè)到MPXV，陽性率最高的是病變皮損，高達(dá)97%～99%，其次為血液（91.1%）和咽拭子（70%～88%）[32,40]，肛拭子和精液的陽性率也很高，分別為93.8%和77%[35,41]，因此推薦對(duì)疑似患者的皮膚病灶樣本送檢。由于正痘病毒之間廣泛的抗體交叉反應(yīng)性，抗體檢測(cè)不應(yīng)單獨(dú)用于MPX的診斷[42]。

六、治療

MPX病程具有自限性，不同研究表明住院率為2%～13%，多因并發(fā)癥而需要住院治療[32,34,37]。一般患者以對(duì)癥支持治療為主，包括患者隔離、止痛退熱等對(duì)癥處理、補(bǔ)液及營(yíng)養(yǎng)支持、癥狀體征的監(jiān)測(cè)、皮膚護(hù)理及恰當(dāng)使用抗菌藥物、評(píng)估及處理可能的焦慮抑郁等精神癥狀[43]。特異性抗病毒藥物如Tecovirmat、Brincidofovir、Cidofovir和靜脈注射牛痘免疫球蛋白（VIG）用于治療嚴(yán)重MPXV感染、有并發(fā)癥的患者，以及重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群，具體為免疫功能低下者、8歲以下兒童、特應(yīng)性皮炎患者、孕婦或哺乳婦女[23]。

Tecovirimat作用于包膜蛋白VP37，作用機(jī)制為限制病毒從受感染細(xì)胞中釋放，有口服膠囊和靜脈注射兩種劑型。Tecovirimat在體內(nèi)外試驗(yàn)中均能有效抑制MPXV復(fù)制，在臨床實(shí)踐中，服藥患者臨床癥狀和病毒學(xué)緩解更為迅速[27]，美國(guó)一項(xiàng)臨床研究中，使用Tecovirrimat到主觀改善的中位時(shí)間為3 d，住院中位時(shí)間為4 d[44]，其耐受性良好，常見不良反應(yīng)為疲勞、頭痛、惡心、瘙癢及腹瀉等[44-45]。 近期，Tecovirimat治療MPX的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將在剛果、美國(guó)和加拿大進(jìn)行[46]。Cidofovir及其前體藥Brincidofovir是DNA聚合酶抑制劑，在動(dòng)物試驗(yàn)中有抗MPXV的作用[45]，但Brincidofovir在臨床使用中相對(duì)于對(duì)照組未能有效降低病毒載量，且有導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道[27]。VIG是FDA批準(zhǔn)的一種牛痘免疫球蛋白，在動(dòng)物試驗(yàn)中可以為MPX提供保護(hù)，但尚無臨床應(yīng)用的報(bào)道[43]。

七、預(yù)防

由于正痘病毒之間具有廣泛的交叉免疫，既往研究認(rèn)為接種牛痘病毒天花疫苗對(duì)MPX有85%的保護(hù)作用，目前全球有3種天花疫苗獲批用于MPX的預(yù)防[47]。

Imvamune是一種復(fù)制缺陷的第三代減毒牛痘疫苗，2022年7月被歐洲藥品局授權(quán)用于高風(fēng)險(xiǎn)成人(18歲或以上)MPX的預(yù)防，其使用方法為2次，間隔4周，皮下注射，接種2周后即可達(dá)到免疫效果[48]。由于疫苗不能在體內(nèi)復(fù)制，因此沒有接種后傳播的風(fēng)險(xiǎn)，是HIV感染者的首選疫苗[49]。ACAM2000是一種活牛痘疫苗，通過劃痕接種，但它與罕見但嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)有關(guān)，并可能引起進(jìn)行性牛痘，不能用于HIV感染者或免疫功能低下者。LC16m8是一種從李斯特痘苗株衍生而來的天花減毒疫苗。由于缺乏B5R包膜蛋白基因，減弱了其神經(jīng)毒性，在動(dòng)物試驗(yàn)中可以提供保護(hù)[47]。以上疫苗對(duì)MPX的保護(hù)效果有待進(jìn)一步研究來評(píng)價(jià)。

目前WHO認(rèn)為不需要，也不建議對(duì)大眾開展MPX疫苗的大規(guī)模接種，僅建議對(duì)感染高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行暴露前預(yù)防，以及接觸后4d內(nèi)（無癥狀時(shí)間最多14 d內(nèi)）進(jìn)行暴露后預(yù)防[48]。近期提出環(huán)形疫苗接種法控制疫情擴(kuò)散，即對(duì)確診病例的密切接觸者接種疫苗，一項(xiàng)研究正在評(píng)估這種方法的有效性[50]。

八、結(jié)語

當(dāng)今世界廣泛流行MPX的病原學(xué)、傳播途徑及臨床表現(xiàn)出現(xiàn)了新的特征，WHO及各國(guó)研究者在檢測(cè)、治療、預(yù)防控制方面提出了一些新策略。目前各項(xiàng)針對(duì)MPX的研究正在進(jìn)行，我們應(yīng)當(dāng)未雨綢繆，從多方面進(jìn)行合作研究，以更好地抵御MPX疫情。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突