晚期肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床治療研究進(jìn)展

呂田園 張新峰 王懷璋 唐玉君 蘇珊珊 王翠翠

作者單位：450046 鄭州 1河南中醫(yī)藥大學(xué)；450003 鄭州 2鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院

肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma of the lung，LCNEC）是一種罕見(jiàn)的侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，多發(fā)于老年男性，常以無(wú)癥狀結(jié)節(jié)、胸痛、呼吸困難、盜汗及良性腫瘤綜合征等非特異性癥狀就診，發(fā)病隱匿，就診時(shí)往往已達(dá)晚期。其中60%～80%的LCNEC患者會(huì)發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，40%出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，晚期患者多轉(zhuǎn)移至腦、肝以及骨骼，5年生存率低至5%［1-2］。由于LCNEC的罕見(jiàn)性，目前大多數(shù)據(jù)來(lái)自小樣本回顧性研究，尚缺乏大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，也沒(méi)有統(tǒng)一共識(shí)和標(biāo)準(zhǔn)指南，這給LCNEC的治療帶來(lái)了挑戰(zhàn)。本文就LCNEC的分子特征及其臨床治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 LCNEC的病理學(xué)特征

LCNEC的病理特點(diǎn)為細(xì)胞大、壞死多、核質(zhì)比低，神經(jīng)內(nèi)分泌分化模式與類(lèi)器官巢、小梁、玫瑰花結(jié)和柵欄形成有關(guān)，具有顆粒狀染色質(zhì)模式、清晰或不典型的核仁；其神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)有器官樣、小梁樣及玫瑰狀結(jié)構(gòu)［1］。由于LCNEC屬于分化較差的腫瘤，免疫組織化學(xué)標(biāo)記可能是鑒別的主要方式。通?；诿庖呓M織化學(xué)鑒定出至少表達(dá)多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，如突觸素、生長(zhǎng)抑素、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子NCAM/CD56等，其中NCAM/CD56在92%～98%的病例中表達(dá)，但是其特異性較低，因?yàn)樵?0%的肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌和非神經(jīng)內(nèi)分泌大細(xì)胞癌中均有表達(dá)；LCNEC同樣表達(dá)嗜鉻粒蛋白，盡管嗜鉻粒蛋白是最具有特異性的生物標(biāo)志物，但遺憾的是其敏感性仍然較低。此外，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子在40%～50%的病例中呈陽(yáng)性表達(dá)，也是潛在的標(biāo)志物［3］。目前，診斷LCNEC的困難在于腫瘤細(xì)胞缺乏明顯的腺鱗癌特征，神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)與生物標(biāo)志物的表達(dá)譜相似，LCNEC、小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）、非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）雖然有其自身的形態(tài)學(xué)特征和臨床表現(xiàn)，但是LCNEC與NSCLC的特征在臨床和組織學(xué)上有著重疊之處，如都具有細(xì)胞體積較大且核仁清晰的特點(diǎn)，而LCNEC的形態(tài)學(xué)特征與SCLC相似，表現(xiàn)為Syn、CgA或CD56呈陽(yáng)性表達(dá)［1］。

2 LCNEC的分子亞型

目前，通過(guò)下一代測(cè)序（next-generation sequencing，NGS）研究確定了LCNEC的兩個(gè)分子亞型，Ⅰ型為以TP53和STK11/KEAP1突變?yōu)樘卣鞯腘SCLC樣，Ⅱ型為T(mén)P53和RB1同時(shí)失活的SCLC樣。LCNEC中RB1野生型突變較常見(jiàn)，22%～24%存在KRAS突變，僅存在2%EGFR和1%BRAF突變，這可能從側(cè)面解釋了其靶向治療有效率不高的原因［4］。MIYOSHI等［5］根據(jù)45例LCNEC患者的組織學(xué)特征將其分為兩個(gè)亞組：一組為T(mén)P53和RB1共同變異的SCLC樣亞組，另一組為非RB1和TP53共變異的NSCLC樣亞組。以NSCLC亞組為典型特征，如STK11、KRAS突變和KEAP1突變，其中酪氨酸激酶發(fā)生突變的基因包括EGFR、KIT、ERBB2等。高神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)的Ⅰ型LCNEC呈現(xiàn)與SCLC相似的ASCL1高/DLL3高/NOTCH低模式；Ⅱ型LCNEC呈現(xiàn)ASCL1低/DLL3低/NOTCH高模式，與SCLC的遺傳特征顯示出相似性，其神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)水平降低且NOTCH信號(hào)通路呈高度活性，值得注意的是，Ⅱ型LCNEC也顯示出免疫相關(guān)通路的上調(diào)，這可能影響其對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)［4］。因此，LCNEC代表了肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤譜系中一個(gè)獨(dú)特的亞組。

3 LCNEC的預(yù)后標(biāo)志物

基于LCNEC獨(dú)特的腫瘤生物學(xué)行為，以及通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)程序性死亡受體配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表達(dá)有助于患者的免疫治療選擇。黃偉業(yè)等［6］研究發(fā)現(xiàn)，LCNEC中PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的患者具有更長(zhǎng)的無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS），免疫細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)，其表達(dá)陽(yáng)性常與較好的預(yù)后相關(guān)。ARPIN等［7］發(fā)現(xiàn)與SCLC和NSCLC相比，腫瘤細(xì)胞（tumor cells，TC）和炎性細(xì)胞（inflammatory cells，IC）是LCNEC中常見(jiàn)的PD-L1表達(dá)模式。有研究認(rèn)為檢測(cè)PD-L1在TC-/IC中的表達(dá)情況可能用于預(yù)測(cè)NSCLC患者的療效，但在LCNEC中尚缺乏相關(guān)研究［8］。ITOGA等［9］觀察LCNEC和類(lèi)癌中降鈣素原（procalcitonin，PCT）的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約三分之二的LCNEC患者中血清PCT水平升高，提示PCT可能與疾病進(jìn)展有關(guān)。PD-L1和腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden，TMB）作為獨(dú)立的免疫治療生物標(biāo)志物在NSCLC和SCLC中均有報(bào)道［10］，但是兩者能否用于指導(dǎo)SCLC樣和NSCLC樣的LCNEC免疫治療尚需研究驗(yàn)證。

有關(guān)LCNEC分子靶向治療的分子預(yù)測(cè)也得到相應(yīng)進(jìn)展，有研究表明細(xì)胞表面Notch配體δ樣3（deltalike ligand 3，DLL3）是NOTCH受體配體家族的非典型成員，其位于高爾基體可抑制NOTCH信號(hào)傳導(dǎo)，與ASCL1和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的表達(dá)相關(guān)。DLL3在SCLC和NSCLC樣LCNEC亞型中均有表達(dá)，DLL3表達(dá)陰性的LCNEC患者中，鉑類(lèi)輔助化療顯著改善了總生存期（overall survival，OS）和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間（relapse-freesurvival，RFS），而在DLL3表達(dá)陽(yáng)性LCNEC的患者中并未改善，由此可見(jiàn)DLL3可能是LCNEC對(duì)鉑類(lèi)輔助化療敏感性的預(yù)測(cè)標(biāo)志物［11］。DLL3在不同亞型的表達(dá)為L(zhǎng)CNEC的分型治療展現(xiàn)了希望。

藥物敏感性標(biāo)志物與化療耐藥性、腫瘤進(jìn)展息息相關(guān)。研究顯示LCNEC中拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ、生長(zhǎng)抑素和ERCC1過(guò)表達(dá)，其中依托泊苷和奧曲肽治療可能具有良好的反應(yīng)，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ在LCNEC中的表達(dá)較肺腺癌高且與預(yù)后不良有關(guān)，這可能顯示了LCNEC對(duì)鉑類(lèi)治療有抵抗力［12］。LCNEC化學(xué)敏感性相關(guān)標(biāo)志物與免疫浸潤(rùn)細(xì)胞相關(guān)，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）高表達(dá)與PD-L1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，在LCNEC患者中，高VEGFR2表達(dá)患者往往具有較差的OS和RFS，在免疫細(xì)胞的相關(guān)性方面，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ高表達(dá)與較高的Foxp3表達(dá)呈正相關(guān)，胸苷酸合酶（TS）、CD4高表達(dá)是LCNEC預(yù)后不利的相關(guān)影響因素［13］。盡管研究已發(fā)現(xiàn)有多個(gè)基因與培美曲塞的療效有關(guān)，但是高TS表達(dá)的LCNEC患者生存獲益并不顯著［14］。

4 治療

4.1 手術(shù)

目前，國(guó)內(nèi)外均無(wú)晚期LCNEC手術(shù)治療的統(tǒng)一指南，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南建議在非轉(zhuǎn)移階段可進(jìn)行手術(shù)切除治療，在局部晚期（Ⅲ期）建議采用多學(xué)科綜合治療，并建議根據(jù)SCLC方案（鉑類(lèi)聯(lián)合依托泊苷）進(jìn)行輔助化療，對(duì)于轉(zhuǎn)移性LCNEC進(jìn)行手術(shù)并無(wú)生存獲益，因此不建議手術(shù)［15］。一項(xiàng)回顧性研究納入1 365例Ⅳ期LCNEC患者，采用傾向評(píng)分匹配法后，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)化療較姑息治療、放療或放化療具有更好的預(yù)后，但是手術(shù)是否利于預(yù)后尚不明確［16］。

4.2 新輔助放化療

關(guān)于LCNEC放療的范圍及劑量目前尚缺乏相關(guān)規(guī)范和指南，需進(jìn)一步研究以確定其有效性。放療可能適用于晚期LCNEC無(wú)手術(shù)指征的患者，對(duì)于可行手術(shù)的晚期LCNEC患者也應(yīng)考慮與放療聯(lián)合治療，不僅有助于多模式綜合治療且具有生存獲益［17］。而且鑒于缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)，目前采用4個(gè)周期化療（鉑類(lèi)聯(lián)合依托泊苷）同時(shí)放療可能是不可切除的Ⅲ期LCNEC患者的潛在治療手段，Ⅳ期患者則主要接受化療和姑息性放療［18］。一項(xiàng)大型回顧性研究納入了5 797例晚期LCNEC患者，其中54%（n=3 153）的患者接受放化療，46%（n=2 644）的患者僅接受化療，結(jié)果放化療組更能獲益，其中位總生存期（median overall survival，mOS）為16.1個(gè)月，化療組mOS為11.9個(gè)月［19］。個(gè)案報(bào)道了1例LCNEC患者最初接受神經(jīng)內(nèi)分泌治療，隨后接受lu177點(diǎn)酸镥治療，結(jié)果觀察到顯著的放射反應(yīng)和臨床治療效果以及生活質(zhì)量的改善［20］。因此認(rèn)為，肽受體放射性核素治療可能是LCNEC化療的有效替代方案，但仍缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)支持。

4.3 化療

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）指南推薦LCNEC使用鉑類(lèi)聯(lián)合依托泊苷或與NSCLC相同的治療方案［21］，但治療效果和疾病緩解率并不理想。鑒于LCNEC在基因表達(dá)譜與SCLC的相似性，LCNEC的治療常用SCLC化療方案，雖然該方案在LCNEC中無(wú)法達(dá)到SCLC的治療效果，但是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率與之相當(dāng)。

晚期LCNEC的一線(xiàn)治療始終存在爭(zhēng)議，目前大多借鑒SCLC和NSCLC的治療方案并不斷嘗試。大多數(shù)研究支持采用SCLC的方案（鉑類(lèi)+依托泊苷）治療。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［22］納入了221例術(shù)后切除肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，將其隨機(jī)分配為兩組，分別接受EP（依托泊苷+順鉑，n=111）和IP（伊立替康+順鉑，n=110）方案治療，中位隨訪時(shí)間為24.1個(gè)月，3年RFS率分別為65.4%和69.0%（P=0.619）。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究納入了44例患者，主要觀察伊立替康與順鉑聯(lián)合治療的療效，其中LCNEC患者30例，SCLC患者10例，結(jié)果顯示其客觀緩解率（objective response rate，ORR）分別為40%和80%，mOS分別為12.6個(gè)月和17.3個(gè)月，LCNEC的總體反應(yīng)率低于SCLC［23］。SUN 等［24］回顧性研究比較了 45 例晚期LCNEC患者中SCLC樣（n=11）與NSCLC樣（n=34）化療方案的療效，在SCLC樣組中，伊立替康、鉑類(lèi)或紫杉烷類(lèi)通常具有較高的客觀反應(yīng)，而NSCLC樣組中，采用培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼并無(wú)明顯應(yīng)答，ORR分別為73%和50%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）為6.1個(gè)月和4.9個(gè)月，mOS分別為16.5個(gè)月和9.2個(gè)月。對(duì)于晚期LCNEC患者，根據(jù)以上研究認(rèn)為以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的方案具有明顯的預(yù)后獲益，尤其是SCLC方案治療，即EP方案。

但LCNEC似乎對(duì)EP方案的治療效果不佳［25］，吉西他濱與鉑類(lèi)或紫杉烷類(lèi)聯(lián)合則取得相對(duì)滿(mǎn)意的效果。一項(xiàng)回顧性研究分析了207例LCNEC患者，分別給予3種不同的治療方案，NSCLC-t采用鉑類(lèi)（卡鉑、順鉑）聯(lián)合吉西他濱、多西他賽、紫杉醇或長(zhǎng)春瑞濱，NSCLC-pt僅用培美曲塞，SCLC-t采用依托泊苷聯(lián)合鉑類(lèi)方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSCLC-t組的mOS優(yōu)于接受NSCLC-pt化療的患者（8.5個(gè)月vs5.9個(gè)月，P=0.011），NSCLC-pt組mOS短于接受SCLC-t化療組患者（5.9個(gè)月vs6.7個(gè)月，P=0.012），該研究中以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)聯(lián)合吉西他濱方案優(yōu)于聯(lián)合依托泊苷或單獨(dú)培美曲塞，同時(shí)培美曲塞耐藥性趨勢(shì)增加，故認(rèn)為培美曲塞用于LCNEC患者并不理想［26］。晚期LCNEC往往更容易發(fā)生進(jìn)展，有研究顯示SCLC與NSCLC化療方案并不能改善LCNEC患者的RFS和OS［27］。

目前晚期LCNEC的二線(xiàn)治療并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案，雖然鉑類(lèi)化合物和紫杉烷類(lèi)在晚期患者中取得一定效果，但預(yù)后仍不理想，OS僅為8～12個(gè)月［28］。一項(xiàng)前瞻性、多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［23］納入了49例Ⅳ期LCNEC未曾接受化療的患者，經(jīng)給予依維莫司聯(lián)合紫杉醇和卡鉑方案后，疾病控制率（disease control rate，DCR）為74%，mOS為9.9個(gè)月，且所有患者耐受性良好，提示該藥物聯(lián)合可能成為轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線(xiàn)治療方案。有個(gè)案研究報(bào)道了1例老年晚期LCNEC患者，以依托泊苷和順鉑化療作為一線(xiàn)治療方案，給予4個(gè)周期治療后，再給予埃克替尼和脂質(zhì)體紫杉醇，最后進(jìn)行了5個(gè)周期的替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）化療，結(jié)果獲得部分緩解［28］。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)奈達(dá)鉑聯(lián)合伊立替康較順鉑+伊立替康顯示出更好的有效性和安全性，9例不可切除的晚期LCNEC患者ORR為66.7%，mPFS和mOS別為10.9個(gè)月和12.3個(gè)月［29］。但迄今為止尚未對(duì)該方案進(jìn)行前瞻性研究。晚期LCNEC的一線(xiàn)治療仍存在爭(zhēng)議，目前大多數(shù)研究均為小樣本和回顧性研究，其中大多采用SCLC方案，耐藥性患者考慮采用NSCLC方案治療，多以依托泊苷聯(lián)合鉑類(lèi)為主。而對(duì)于罕見(jiàn)晚期LCNEC其治療方案仍需進(jìn)一步探索，如新輔助治療術(shù)后是否需要輔助免疫治療或者輔助化療，新輔助治療周期，聯(lián)合化療方案的選擇等［30］。

近年來(lái)，LCNEC的分型也為其治療分層開(kāi)辟了新的治療途徑，如RB1蛋白缺失的LCNEC對(duì)SCLC方案（依托泊苷聯(lián)合鉑類(lèi)）應(yīng)答較好，攜帶RB1野生型基因或表達(dá)RB1蛋白的LCNEC患者接受NSCLC樣方案（吉西他濱或紫杉烷聯(lián)合鉑類(lèi)）獲益優(yōu)于小細(xì)胞化療方案（鉑類(lèi)和依托泊苷），分別為9.6個(gè)月和5.8個(gè)月［31］。研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)RB1蛋白的LCNEC以及PTEN缺失、PI3KCA突變和TP53突變則對(duì)順鉑化療反應(yīng)相對(duì)較好，激活的EGFR基因突變（外顯子19）以及RB1蛋白缺失對(duì)SCLC樣化療有反應(yīng)，此外對(duì)EGFR TKI反應(yīng)率也更好［32］。根據(jù)RB1的表達(dá)情況可為L(zhǎng)CNEC治療方案選擇提供依據(jù)，如RB1缺乏可選擇SCLC化療方案，相反則選擇NSCLC化療方案。分子亞型對(duì)不同化療方案反應(yīng)率的差異性有助于患者接受具有針對(duì)性的個(gè)性化治療。

4.4 靶向治療

對(duì)于LCNEC這類(lèi)罕見(jiàn)性腫瘤，臨床試驗(yàn)難以進(jìn)行，目前沒(méi)有明確的靶向治療或免疫治療適應(yīng)征。有研究報(bào)道在“純”的LCNEC中（無(wú)腺癌組織）很少檢測(cè)到攜帶驅(qū)動(dòng)突變基因，但可在混合型LCNEC中檢測(cè)到EGFR突變，少數(shù)LCNEC攜帶間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排和KRAS突變［32］。在LCNEC中發(fā)現(xiàn)VEGF、HER2和c-KIT表達(dá)率較高，因此靶向藥物可能在這些變異中發(fā)揮作用，例如抗血管生成治療，HER-2抑制劑（如曲妥珠單抗）和KIT抑制劑（如伊馬替尼）等［33］。但是目前LCNEC靶向治療的數(shù)據(jù)有限，當(dāng)前僅見(jiàn)于個(gè)案或小樣本臨床研究。

4.4.1 酪氨酸激酶突變 由于LCNEC的罕見(jiàn)性，了解其潛在的分子靶標(biāo)對(duì)研究新型的有效治療策略至關(guān)重要。WANG等［34］報(bào)道了1例攜帶EGFR基因突變的原發(fā)性LCNEC患者對(duì)?？颂婺岜憩F(xiàn)出長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月的持久反應(yīng)。YANAGISAWA等［35］和POPAT等［36］各報(bào)告1例難治性肺腺癌，分別在長(zhǎng)期吉非替尼治療或厄洛替尼輔助化療后，表現(xiàn)了從腺癌向LCNEC的轉(zhuǎn)化，這可能是EGFR突變型肺腺癌對(duì)EGFR-TKI治療的一種潛在耐藥機(jī)制。一項(xiàng)多中心研究在63例LCNEC患者中檢測(cè)到5例患者有靶向藥物相關(guān)敏感突變，其中EGFR T790M變異1例，EML4-ALK變異1例，其余3例攜帶EGFR L858R變異的患者在化療后接受EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼靶向治療，均獲得了疾病緩解，說(shuō)明LCNEC患者可能是潛在的靶向治療獲益人群［37］。

4.4.2 ALK重排 ALK基因重排的驅(qū)動(dòng)突變?cè)谠l(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌中極為罕見(jiàn)。ALK抑制劑在部分LCNEC患者中顯示長(zhǎng)期有效，但也有患者出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移進(jìn)展，這可能是因?yàn)榭诉蛱婺釋?duì)血腦屏障的滲透不佳，限制了對(duì)腦轉(zhuǎn)移的活性。第二代和第三代ALK抑制劑色瑞替尼、阿來(lái)替尼、布吉替尼和勞拉替尼在治療LCNEC患者中顯示出更高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）滲透率和更好的反應(yīng)，因此第二代或第三代ALK抑制劑可能是具有彌漫性CNS受累的ALK重排LCNEC治療選擇之一［38］。

4.4.3 MET突變 混合性LCNEC存在EGFR19/21外顯子突變活性，給予EGFR靶向藥物治療可能獲益，其中約有60%的患者發(fā)生EGFR-T790M繼發(fā)性突變［39］。BAGLIVO等［40］分析了83例肺LCNEC患者的分子測(cè)序結(jié)果及其臨床預(yù)后，發(fā)現(xiàn)MET突變可使生存獲益，MET表達(dá)陽(yáng)性患者的mOS為18個(gè)月，MET陰性患者為24個(gè)月。肺腺癌EGFR突變型對(duì)奧西替尼產(chǎn)生耐藥從而轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)CNEC，這種轉(zhuǎn)換可識(shí)別異質(zhì)性組織病理學(xué)和分子耐藥機(jī)制，指導(dǎo)臨床應(yīng)用，從而為L(zhǎng)CNEC患者帶來(lái)生存獲益［41］。

4.4.4 其他潛在靶點(diǎn) 當(dāng)前，上述研究的靶點(diǎn)較為成熟，隨著研究的深入，多種靶點(diǎn)也顯示了預(yù)后及治療決策的潛力，未來(lái)可能有助于新型化合物的開(kāi)發(fā)和探索。索凡替尼為VEGFR和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1）的 新型TKI，通過(guò)阻斷VEGFR1-3、FGFR-1和CSF-1R的激活而發(fā)揮抗血管生成及抗腫瘤作用，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤療效較好，目前在晚期LCNEC患者的療效仍需在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步探索［42］。有研究報(bào)道厄洛替尼聯(lián)合依維莫司通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡在不典型類(lèi)癌和LCNEC細(xì)胞中發(fā)揮協(xié)同作用，其對(duì)EGFR/AKT/mTOR信號(hào)通路的活化，證實(shí)EGFR和mTOR是支氣管神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床重要靶標(biāo)［43］。

CCDC6基因產(chǎn)物是一種腫瘤抑制因子促凋亡蛋白，其表達(dá)水平取決于翻譯后修飾，是負(fù)責(zé)CCDC6穩(wěn)定性微調(diào)的去泛素化酶USP7。有研究顯示USP7抑制劑P5091聯(lián)合應(yīng)用可使肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對(duì)PARP抑制劑（PARPi）敏感，順鉑聯(lián)合PARPi治療在P5091影響下顯示協(xié)同效應(yīng)，因此認(rèn)為CCDC6和USP7可能是有潛力的治療靶點(diǎn)［44］。

SC-002是一種以DLL3為靶向的抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC），可將細(xì)胞毒性吡咯苯二氮卓類(lèi)二聚體彈頭SC-DR002輸送到表達(dá)DLL3的細(xì)胞。Rova-T（Rovalpituzumabtesirine）是另一種DLL3靶向ADC，具有與SC-002（SC-DR002）相同的活性，在晚期SCLC和LCNEC患者中的療效并不顯著，毒副反應(yīng)較大，有待進(jìn)一步改善［45］。

血管生成是腫瘤進(jìn)展的主要機(jī)制之一，因此抑制VEGF、轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT1、STAT3）信號(hào)通路以及PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的改變具有重要意義。但是目前并沒(méi)有靶向激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路或靶向其他突變的藥物。在LCNEC中發(fā)現(xiàn)了VEGF、HER2和c-KIT的高表達(dá)率，表明靶向突變的藥物可能有潛在治療作用，例如抗血管生成藥物（如安羅替尼）、HER2抑制劑（曲妥珠單抗）和KIT抑制劑（伊馬替尼）［33］。此外，原肌球蛋白相關(guān)激酶B（tropomyosin-related kinase B，TrkB）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在 LCNEC 中表達(dá)異常增高，也可能是潛在的治療靶點(diǎn)［46］。

4.5 免疫治療

SCLC與NSCLC患者在免疫治療中已獲得良好的生存獲益，但關(guān)于LCNEC大多限于個(gè)案報(bào)道和小樣本臨床研究，免疫療法的療效尚未確定。一項(xiàng)小樣本回顧性分析納入了10例晚期LCNEC患者，在接受含鉑類(lèi)一線(xiàn)治療后，接受單藥納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療，結(jié)果顯示ORR可達(dá)60%，mPFS為14個(gè)月［47］。1例ⅢA期LCNEC患者的個(gè)案報(bào)道顯示，患者經(jīng)白蛋白紫杉醇、卡鉑和信迪利單抗方案治療后獲部分緩解，從而獲得了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)［48］。一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中40例EGFR突變晚期NSCLC患者采用特瑞普利單抗聯(lián)合卡鉑與培美曲塞治療，總ORR為50.0%，DCR為87.5%，mPFS和mOS分別為7.0個(gè)月和23.5個(gè)月［49］。由此可見(jiàn)，特瑞普利單抗聯(lián)合化療顯示出較好的抗腫瘤活性，特瑞普利單抗未來(lái)有可能為治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤提供有價(jià)值的決策。

5 小結(jié)

LCNEC是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，特別是在形態(tài)學(xué)與生物學(xué)的異質(zhì)性特征尤為明顯。根據(jù)分子亞型和突變特征可分為小細(xì)胞樣LCNEC和非小細(xì)胞樣NSCLC兩種亞型，其對(duì)不同治療方案的敏感性也有所不同。鑒于LCNEC的異質(zhì)性，未來(lái)應(yīng)全面探索靶向治療驅(qū)動(dòng)基因及免疫治療評(píng)估，以尋找除化療以外的治療方式，探索新型的治療策略，如在更大的患者隊(duì)列中探索LCNEC中使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的價(jià)值，以明確新輔助免疫治療的療效和安全性；將LCNEC患者納入大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，并將基因組譜對(duì)不同治療的反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，提供有價(jià)值的治療決策。