2021年國(guó)內(nèi)外蜂毒研究概況

王康莉,李珊珊,胡福良

（浙江大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院,浙江 杭州 310058）

蜂毒是工蜂毒腺和副腺分泌的一種具有芳香氣味的無(wú)色透明液體。作為重要的蜂產(chǎn)品，蜂毒的應(yīng)用歷史悠久。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，蜂毒的應(yīng)用領(lǐng)域越來(lái)越廣泛。關(guān)注國(guó)內(nèi)外蜂毒研究動(dòng)態(tài)，了解蜂毒研究熱點(diǎn)，有助于我國(guó)蜂毒科學(xué)研究走向深入，有助于蜂毒產(chǎn)業(yè)的健康可持續(xù)發(fā)展。本文對(duì)2021年國(guó)內(nèi)外蜂毒的研究概況進(jìn)行了綜述，對(duì)公開(kāi)發(fā)表的中英文研究性論文的地域分布和研究領(lǐng)域進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)述，并重點(diǎn)介紹了蜂毒在化學(xué)成分、生物學(xué)活性領(lǐng)域的研究新進(jìn)展。

1 蜂毒相關(guān)論文統(tǒng)計(jì)

1.1 論文數(shù)量及地域分布

根 據(jù) Google Scholar、Elsevier、Springerlink、NCBI、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)的搜索結(jié)果，2021年度國(guó)內(nèi)外發(fā)表與蜂毒相關(guān)的中、英文研究論文共81篇，包括58篇SCI收錄論文，4篇普通英文論文，以及19篇中文論文，其中9篇是中文核心期刊論文。

在58篇SCI論文中，第一作者單位是中國(guó)的有13篇，僅次于韓國(guó)的14篇，位居論文數(shù)量第二位。接著是埃及（8篇）、伊朗（4篇）、美國(guó)和波蘭（3篇）、德國(guó)（2篇），加拿大、巴西、土耳其、黎巴嫩、泰國(guó)、英國(guó)、沙特阿拉伯、克羅地亞、摩洛哥、也門和印度各發(fā)表了1篇。

1.2 研究領(lǐng)域分布

2021年蜂毒研究仍然主要集中于化學(xué)成分、質(zhì)量檢測(cè)和生物學(xué)活性。在58篇SCI論文中，有50篇是有關(guān)蜂毒及其活性成分的生物學(xué)活性研究，有8篇是有關(guān)蜂毒成分、理化特性和質(zhì)量檢測(cè)的研究。

2 蜂毒研究新進(jìn)展

2.1 蜂毒質(zhì)量控制研究

蜂毒的質(zhì)量受到蜜蜂種類和取毒方式及環(huán)境等因素的影響。作為CLOSS《BEEBOOK》蜂學(xué)研究方法系列叢書(shū)的組成部分，De Graaf等[1]發(fā)表了西方蜜蜂蜂毒研究的標(biāo)準(zhǔn)方法，規(guī)范了蜂毒收集、表征和儲(chǔ)存方法，蜂毒生物學(xué)活性的測(cè)定方法，以及新的蜂毒過(guò)敏原定名的流程。Luo等[2]在其綜述中指出，收集蜂毒時(shí)往往采用電擊和擠壓誘導(dǎo)蜜蜂蜇刺，在蜂箱入口處安裝收集器，收集蜂毒，再使用10 kda再生纖維素膜對(duì)蜂毒進(jìn)行超濾。在蜂毒采集過(guò)程中，如何標(biāo)準(zhǔn)化地采集蜜蜂毒液一直沒(méi)有得到解決。Flanjak等[3]通過(guò)將傳統(tǒng)的在蜂巢入口處放置收集器收集蜂毒的方法，改換為在蜂箱內(nèi)放置收集器收集蜂毒，結(jié)果顯示，蜂箱內(nèi)放置收集器不僅可以收集更多的蜂毒，而且能有效地避免蜂毒污染，提高采集蜂毒的質(zhì)量。產(chǎn)地和環(huán)境對(duì)采集的蜂毒質(zhì)量也有明顯的影響。El Mehdi等[4]在摩洛哥東北部、中部和南部三個(gè)地區(qū)采集的15份蜂毒液樣本中，發(fā)現(xiàn)其主要成分，如蜂毒肽、蜂毒明肽和磷脂酶A2等的含量變化受到采集區(qū)域的影響。此外，經(jīng)過(guò)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，蜂毒樣本中的鎘、鉻和鉛等有毒元素的含量均低于5×10-6mg/kg，處于質(zhì)量安全范圍內(nèi)。

2.2 蜂毒化學(xué)成分研究

蜂毒的pH值為4.5～5.5，其成分主要包括：蜂毒素、蜂毒明肽、安度拉平、肥大細(xì)胞脫顆粒肽、磷脂酶A2、透明質(zhì)酸酶和非肽成分（組胺、多巴胺和去甲腎上腺素）。采集的新鮮蜂毒，與空氣接觸后，容易失去一些揮發(fā)性成分，所以，以往研究蜂毒成分和活性主要采用干蜂毒，其中，蜂毒肽約占蜂毒干重的50%，磷脂酶A2占12%[5]。

蜂毒中的致敏性蛋白質(zhì)來(lái)源是蜜蜂蜇傷輕則局部腫脹、重則危及生命的主要因素，Burzynska和Piasecka-Kwiatkowska[6]綜述了蜂毒中的過(guò)敏原及其致敏性研究進(jìn)展，其中有12種蛋白質(zhì)被世界衛(wèi)生組織（WHO）的“過(guò)敏原命名委員會(huì)（IUIS）”認(rèn)定為“過(guò)敏原”，主要是分子量在3～200 kDa之間的酶和糖蛋白，與IgE交叉反應(yīng)，引發(fā)機(jī)體免疫。引起過(guò)敏的蛋白酶包括：具有細(xì)胞毒性的磷脂酶A2(Api m1)、透明質(zhì)酸酶、酸性磷酸酶（Api m3）和具有溶血特性的蜂毒素（Api m4），還有能引起疼痛和降低血壓的組胺、具有局部細(xì)胞毒性潛能的多巴胺和兒茶酚胺，它們會(huì)加重過(guò)敏的程度。

2.3 蜂毒生物學(xué)活性及其作用機(jī)制研究

蜂毒因其特有的成分，在抗菌、抗炎、抗腫瘤、降血糖血脂、保護(hù)肝臟神經(jīng)系統(tǒng)等方面有強(qiáng)大的生物學(xué)活性，主要涉及醫(yī)藥、保健和化妝品等行業(yè)。Khalil等[5]從體外和臨床預(yù)試驗(yàn)方面綜述了蜂毒的抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗菌活性。El Mehdi等[4]采集摩洛哥三個(gè)地區(qū)的15份蜂毒液樣本進(jìn)行抗炎、抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)這些蜂毒在小鼠巨噬細(xì)胞上顯示出了顯著的抗炎效果，對(duì)人腫瘤細(xì)胞系（包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌、肝細(xì)胞癌和惡性黑素瘤）均有抗增殖作用。Guha等[7]則綜述了蜂毒肽基于與脂質(zhì)雙層膜結(jié)合，折疊成兩親α-螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)，破壞膜的通透性屏障的特點(diǎn)，從而起到抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、抗寄生蟲(chóng)等功效。基于蜂毒對(duì)皮膚炎癥的治療作用，Abd El-Wahed等[8]通過(guò)討論蜂毒對(duì)過(guò)敏性皮炎、痤瘡、雄激素源性脫發(fā)、傷口愈合、面部抗皺、白癜風(fēng)、牛皮癬的治療作用，提出蜂毒在化妝品領(lǐng)域潛在的應(yīng)用前景。

2.3.1 抗菌活性

Maitip等[9]提取了西方蜜蜂、東方蜜蜂、大蜜蜂、小蜜蜂這四種蜜蜂的蜂毒，將這四種蜂毒提取物作用于革蘭氏陽(yáng)性菌（枯草芽孢桿菌、黃體微球菌、金黃色葡萄球菌、金黃色葡萄球菌MRSA和表皮葡萄球菌）、革蘭氏陰性菌（大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和鼠傷寒沙門氏菌）和真菌（白色念珠菌），結(jié)果發(fā)現(xiàn)蜂毒提取物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抑菌活性均好于革蘭氏陰性菌和真菌，且4種蜂毒提取物中，東方蜜蜂蜂毒提取物的抑菌活性最好。Haktanir等[10]通過(guò)研究進(jìn)一步闡述了蜂毒抗菌的作用機(jī)制。不同濃度蜂毒（75、225和500 μg/mL）作用于大腸桿菌、環(huán)境病原菌和腐敗菌、惡臭假單胞菌和熒光假單胞菌，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌細(xì)胞壁出現(xiàn)明顯的變形，且隨蜂毒濃度的增加，細(xì)菌膜通透性和ATP損失增加，說(shuō)明蜂毒是通過(guò)破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，改變膜通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物滲漏，代謝活動(dòng)失活，從而產(chǎn)生抗菌作用。研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽對(duì)耐藥菌引起的三度燒傷感染有顯著作用，蜂毒肽對(duì)三度燒傷感染小鼠模型的萬(wàn)古霉素耐藥金黃色葡萄球菌（VRSA）具有膜溶作用，且在單次劑量為16 μg時(shí)，可有效殺死VRSA細(xì)菌，因而蜂毒在燒傷感染方面顯示出廣闊前景[11]。

2.3.2 抗炎活性

蜂毒作為一種天然抗炎成分，在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）方面效果顯著。在膠原誘導(dǎo)的RA小鼠模型中，蜂毒顯著降低RA小鼠血清促炎因子內(nèi)皮素-1水平，緩解RA的影響[12]。Choi等[13]進(jìn)一步驗(yàn)證了蜂毒的主要成分——蜂毒磷脂酶A2（BvPLA2）在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLA2顯著緩解了膠原誘導(dǎo)的RA小鼠的關(guān)節(jié)腫脹，誘導(dǎo)Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）極化，從而發(fā)揮治療關(guān)節(jié)炎的作用。BvPLA2的抗炎作用主要是由Treg的增加引起的，Jo等[14]對(duì)健康人的外周血樣進(jìn)行BvPLA2處理，結(jié)果顯示，BvPLA2顯著增加了健康人外周血中Treg的比例。

蜂毒加針刺是傳統(tǒng)的中醫(yī)藥療法，將蜂毒輔以針刺的方法注入骨關(guān)節(jié)內(nèi)，通過(guò)抑制促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL6、COX2和iNOS）和 趨 化 因 子（MIP-1α、MIP-1β、MCP-1、GRO-α和MIP-2α）的表達(dá)，減輕炎癥的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，有效緩解了尿酸鹽結(jié)晶誘導(dǎo)的大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[15]。Du等[16]為了讓蜂毒在治療RA中獲得更高的給藥效率，制備了負(fù)載蜂毒肽的透明質(zhì)酸微針，這種含有蜂毒肽的微針在RA小鼠模型中顯著抑制促炎細(xì)胞因子IL-17和TNF-α的水平，增加調(diào)節(jié)性CD4 T細(xì)胞的比例。

膿毒癥相關(guān)急性腎損傷（AKI）往往伴隨著炎癥的產(chǎn)生。Kim等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒在治療LPS誘導(dǎo)的AKI小鼠模型中，抑制了TNF-α和IL-6的分泌，以及蛋白和mRNA水平的表達(dá)，抑制NF-κB通路，減少免疫細(xì)胞向腎臟受損組織的浸潤(rùn)。蜂毒對(duì)γ射線誘導(dǎo)的肺損傷有顯著的保護(hù)作用，蜂毒減少了肺損傷引起的炎癥因子IL-1β分泌，并調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB通路，緩解炎癥，改善肺部損傷[18]。為了減少蜂毒的不良反應(yīng)，更好地發(fā)揮抗炎活性，Lee等[19]將蜂毒進(jìn)行脫毒處理后作用于LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥的RAW 264.7細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)脫毒蜂毒能夠顯著降低LPS引起的炎癥細(xì)胞因子（TNF-α、IL-6和iNOS）mRNA過(guò)量表達(dá)，并能有效抑制炎性通路TLR 4信號(hào)通路中IκBα蛋白的磷酸化，顯示出比普通蜂毒更強(qiáng)的抗炎活性。L-精氨酸包被的氧化鐵負(fù)載蜂毒肽形成的納米顆粒可通過(guò)阻斷巨噬細(xì)胞TNF-α激活和NF-κB信號(hào)通路，減少顱內(nèi)炎癥的產(chǎn)生，抑制MMP-9激活和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）變性，預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈擴(kuò)張的形成[20]。

蜂毒強(qiáng)大的抗炎活性，使其在神經(jīng)炎癥的防治方面也卓有成效。Ahmed Farid等[21]在蜂毒治療利血平誘導(dǎo)的帕金森病大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，蜂毒治療恢復(fù)了單胺，平衡了谷氨酸/γ-氨基丁酸水平，阻止了DNA碎片，降低了促炎介質(zhì)（IL-1β和TNF-α），并提高了抗炎介質(zhì)（PON1）和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平，有效地輔助帕金森病的治療。用針刺方法注射蜂毒可以改善癲癇這一慢性神經(jīng)炎癥引起的促炎因子水平升高，并通過(guò)動(dòng)作電位的快速?gòu)?fù)極化限制神經(jīng)元的興奮性[22]。Nguyen和Lee[23]研究表明，蜂毒肽在神經(jīng)退行性疾病治療方面有潛在療效。蜂毒肽可以有效保護(hù)海馬細(xì)胞的活力，并顯著解除Aβ25-35誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧的過(guò)量生產(chǎn)，蜂毒肽通過(guò)調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子的表達(dá)，抑制海馬細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)Nrf2的核易位，上調(diào)血紅素加氧酶-1（HO-1）的生成，增強(qiáng)抗氧化防御途徑。同時(shí)，結(jié)合小鼠腦組織和血清分析得出，蜂毒肽增強(qiáng)氧化-抗氧化平衡、膽堿能系統(tǒng)活性和細(xì)胞間神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)節(jié)，保護(hù)神經(jīng)提高抗氧化能力、免受氧化應(yīng)激。

在治療腦內(nèi)神經(jīng)炎癥時(shí)，血腦屏障嚴(yán)格控制分子和細(xì)胞進(jìn)入大腦，限制治療藥物的輸送。蜂毒肽因其膜活性作用短暫地支持血腦屏障開(kāi)放，使藥物穿過(guò)血腦屏障，達(dá)到病灶，治療炎癥，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[24]。甲基氯化汞（MMC）是一種會(huì)引起血腦屏障損傷和神經(jīng)行為改變的藥物，蜂毒通過(guò)抑制MMC誘導(dǎo)的炎癥、氧化應(yīng)激和下調(diào)緊密連接蛋白基因（TJPs）mRNA表達(dá)水平，重塑血腦屏障完整性。另外，蜂毒的介入顯著提高了CD31、神經(jīng)絲、pan神經(jīng)元指數(shù)比例，保護(hù)神經(jīng)免受毒性損傷[25]。蜂毒明肽在多發(fā)性硬化癥這種中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病的小鼠模型上表現(xiàn)出潛在的治療作用，蜂毒明肽因其具有的血腦屏障穿透活性，促進(jìn)氧化誘導(dǎo)的多發(fā)性硬化小鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞前體增殖，以及髓鞘含量升高，從而防止疾病惡化，保護(hù)中樞神經(jīng)[26]。

2.3.3 抗腫瘤活性

相比于正常細(xì)胞，蜂毒對(duì)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡具有選擇性，引發(fā)DNA上胞嘧啶修飾，并且導(dǎo)致線粒體膜通透性和線粒體DNA拷貝數(shù)的變化，以及細(xì)胞形態(tài)的改變[27]。Viana等[28]采用電刺激法采集巴西北部西方蜜蜂的蜂毒，并對(duì)其抗腫瘤活性進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)蜂毒在30、10和5 μg/mL濃度下均能顯著損傷腫瘤細(xì)胞DNA，50 μg/mL和25 μg/mL濃度下顯著降低人前列腺癌（PC3）、肝癌（HEPGE2）、黑色素瘤（madmb435）和星形細(xì)胞瘤（SNB19）的細(xì)胞活性。Lebel等[29]的研究也證實(shí)，蜂毒和蜂毒肽均能抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。Yaacoub等[30]將從蜂毒中分離出的蜂毒肽和PLA2作用于結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)蜂毒肽的細(xì)胞毒作用更強(qiáng)，蜂毒肽和PLA2之間存在協(xié)同潛在活性，誘導(dǎo)HCT116癌細(xì)胞的膜破裂。蜂毒肽通過(guò)上調(diào)TNF-α和Bax的表達(dá)，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡，并通過(guò)下調(diào)NF-κB基因抑制HIF-1α蛋白表達(dá)，VEGFA和LDHA表達(dá)下降，有效地調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，從而抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散[31]。蜂毒肽可以通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制骨肉瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移。中、高濃度的蜂毒肽通過(guò)降低LRP5、β-catenin、MMP-2、cyclin D、c-Myc、survivin、MMP-9和VEGF基因和蛋白表達(dá)，以及抑制裸鼠脛骨移植瘤的生長(zhǎng)，降低肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量，抑制肉骨瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移[32]。

蜂毒肽盡管對(duì)多種癌癥具有療效，但表現(xiàn)出非特異性毒性、嚴(yán)重的溶血活性和較差的藥理特性，使其在臨床作用中存在局限性。近年來(lái)，以蜂毒肽為基礎(chǔ)的新型抗腫瘤藥物研究越來(lái)越多。Zhou等[33]構(gòu)建的以蜂毒肽為主的靶向腫瘤質(zhì)粒（pcTERT-melittin）在抑制食管癌方面取得初步成效。pcTERT-melittin通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞線粒體膜結(jié)構(gòu)和活性氧的產(chǎn)生，上調(diào)cleaved caspase-9、cleaved caspase-3和Bax基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞通過(guò)線粒體途徑凋亡和細(xì)胞G0/G1周期阻滯，降低腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲能力，從而誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。透明質(zhì)酸修飾后的蜂毒肽脂質(zhì)體具有更小的溶血作用，以及更強(qiáng)的緩釋作用，提高其抗腫瘤作用效果[34]。Jia等[35]設(shè)計(jì)的瓶刷結(jié)構(gòu)聚乙二醇（PEG）和蜂毒肽的生物雜交復(fù)合物大大增強(qiáng)了血漿藥代動(dòng)力學(xué)，幾乎完全消除蜂毒肽的溶血活性，大大增強(qiáng)了抑癌活性。設(shè)計(jì)新型的蜂毒肽納米顆粒也是提高蜂毒肽抗腫瘤活性策略之一。將蜂毒肽中的氨基酸進(jìn)行調(diào)整，裝載形成新型納米顆粒，體內(nèi)誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，可提高腫瘤免疫治療方面的效果[36]。Moghaddam等[37]設(shè)計(jì)的負(fù)載蜂毒肽的納米顆粒經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽引起的溶血作用消失，且相較于蜂毒肽，靶向性強(qiáng)、釋放率高的蜂毒肽納米顆粒誘導(dǎo)的凋亡反應(yīng)更強(qiáng)，抑制癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng)，具有更好的體內(nèi)抗腫瘤作用?；诜涠倦牡目鼓[瘤特性設(shè)計(jì)的新型抗腫瘤肽UM-6，通過(guò)觸發(fā)Hippo-YAP信號(hào)通路，誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞凋亡和自噬，并且體內(nèi)抗腫瘤效果顯著[38]。

癌癥患者往往對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性，降低了藥物的療效。蜂毒肽可作為一種潛在的化療增敏劑，增加化療藥物的藥效。Kreinest等[39]檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，蜂毒肽對(duì)KM-H2和L-428這兩株霍奇金淋巴瘤細(xì)胞具有較高的毒性，并且通過(guò)維持ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性增加化療藥物順鉑對(duì)L-428細(xì)胞的敏感性，減少患者因化療藥物引起的耐藥性。Zhang等[40]也發(fā)現(xiàn)蜂毒肽增加了順鉑在非小細(xì)胞肺癌化療過(guò)程中的敏感性。蜂毒和蜂毒肽通過(guò)晚期肝癌治療藥物索拉非尼聯(lián)用調(diào)節(jié)癌相關(guān)基因的表達(dá)，從而在抗腫瘤方面產(chǎn)生協(xié)同作用[41]。

2.3.4 降血脂、降血糖活性

蜂毒在降血糖、降血脂方面也有一定的功效。蜂毒處理患有糖尿病高血脂的小鼠后，發(fā)現(xiàn)小鼠血液中的葡萄糖、總膽固醇、三?；视?、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、肌鈣蛋白I、肌酸激酶和乳酸脫氫酶活性顯著降低，心臟組織中的丙二醛、NF-κB水平以及血管細(xì)胞黏附分子-1和半乳糖凝集素-3的相對(duì)mRNA表達(dá)顯著降低，心臟組織的總抗氧化能力增加，表明蜂毒通過(guò)減輕氧化應(yīng)激和調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路，降低血脂血糖，改善心功能障礙[42]。Jeong等[43]對(duì)蜂毒的重要成分BvPLA2控制肥胖作了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)BvPLA2處理高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的肥胖小鼠后，小鼠體重顯著下降，減少肝臟組織中的脂質(zhì)積累和腎臟中的炎癥，降低體內(nèi)促炎的M1型脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM），緩解體內(nèi)M1/M2失衡，通過(guò)調(diào)節(jié)M1和M2型ATM的穩(wěn)態(tài)來(lái)控制肥胖。

2.3.5 保護(hù)肝腎活性

順鉑作為一種普遍使用的高效抗腫瘤藥物，患者在服用時(shí)往往引起肝臟毒性，蜂毒可顯著緩解順鉑誘導(dǎo)的大鼠肝臟毒性引起的血清天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高，此外，肝臟組織丙二醛、腫瘤壞死因子-α、干擾素γ、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、纖維連接蛋白和caspase-3水平顯著降低，超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶活性及谷胱甘肽水平均顯著降低，肝臟組織結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常，保護(hù)肝臟免受損傷[44]。研究表明，BvPLA2對(duì)小鼠膽汁淤積性肝損傷和纖維化有積極的影響。Kim等[45]用對(duì)3,5-二乙氧羰基-1,4-二氫對(duì)苯二甲酸（DDC）誘導(dǎo)形成膽汁淤積性肝損傷和纖維化小鼠模型，BvPLA2通過(guò)減少末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP標(biāo)記細(xì)胞的數(shù)量和抑制caspase-3的激活，抑制肝細(xì)胞凋亡，抑制NF-κB通路，緩解肝臟炎癥，增加Treg數(shù)量，提高肝臟免疫，從而表現(xiàn)出BvPLA2的保肝護(hù)肝作用。另外，Naji等[46]也對(duì)蜂毒肽對(duì)抗結(jié)核藥物（異煙肼和利福平）致雄性白化大鼠肝毒性的改善情況作了探索，結(jié)果表明，蜂毒肽顯著降低大鼠的還原谷胱甘肽、直接膽紅素、總膽紅素、谷草轉(zhuǎn)氨酶、丙谷轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶和血清總蛋白水平，對(duì)抗結(jié)核藥物致肝毒性的急性肝衰竭有良好的預(yù)防作用。蜂毒另一多肽成分蜂毒明肽，也有研究指出其作為潛在的治療腎纖維化藥物的可能性。蜂毒明肽通過(guò)抑制α-SMA、波形蛋白和纖維連接蛋白，減輕腎纖維化、腎小管細(xì)胞的損傷和腎小管萎縮，并且，通過(guò)抑制TGF-β1/Smad2/3和STAT3信號(hào)通路，減弱成纖維細(xì)胞的激活、細(xì)胞外基質(zhì)的合成以及炎癥因子的分泌，延緩腎纖維化進(jìn)程，從而有效地保護(hù)腎臟[47]。

2.3.6 其他活性

Kang等[48]通過(guò)向小鼠燙傷處注射蜂毒，發(fā)現(xiàn)蜂毒刺激對(duì)燒傷后外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中央P物質(zhì)（Sub P）的表達(dá)增加有抑制作用，步態(tài)分析顯示，小鼠疼痛反應(yīng)明顯減輕，表明蜂毒在治療燒傷性疼痛方面具有積極的作用。還有研究表明，蜂毒通過(guò)單獨(dú)或者與聚乙烯醇、殼聚糖等聯(lián)合使用，促進(jìn)創(chuàng)面愈合和修復(fù)[49]。蜂毒還具有生殖保健功能。蜂毒對(duì)家兔的繁殖、免疫健康狀況具有顯著的提升作用[50]。家兔注射蜂毒后，血清中的雌二醇17-β(E2)升高15%，黃體酮?jiǎng)t下降12%，受孕率和生育率顯著提高，增強(qiáng)了家兔的繁殖性能；此外，蜂毒還提高了家兔血清總抗氧化能力和抗氧化酶（如谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、IgG），且降低了丙二醛和硫巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)（TBARS）、IgM和IgA水平，改善了家兔的免疫狀況，保障機(jī)體健康。

3 結(jié)語(yǔ)

總體上看，2021年度蜂毒研究的論文數(shù)量較多，研究?jī)?nèi)容也頗為豐富。蜂毒的生物學(xué)活性一直是研究的熱點(diǎn)。2021年的研究主要集中在蜂毒及蜂毒成分的抗炎、抗菌、抗腫瘤、護(hù)肝腎、降血糖血脂等方面。在應(yīng)用層面則涉及到了醫(yī)藥、化妝品以及保健品等行業(yè)，表明蜂毒的研究和應(yīng)用領(lǐng)域正在逐步擴(kuò)大。

從蜂毒研究文獻(xiàn)的地域分布來(lái)看，中國(guó)和韓國(guó)仍然是蜂毒研究的主力。此外，中東地區(qū)的蜂毒研究論文數(shù)量和質(zhì)量緊隨其后，說(shuō)明蜂毒研究的地域范圍正在進(jìn)一步擴(kuò)大，研究熱度也開(kāi)始擴(kuò)散。加強(qiáng)全球蜂毒的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究，推動(dòng)蜂毒科研與產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展是未來(lái)的必然趨勢(shì)。