初發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中醫(yī)證型與相關(guān)實驗室指標的關(guān)系

曹左媛 曲環(huán)汝 陳志威 張逸雯 劉凱琳 魯言飛

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病。在我國，SLE的患病率約為(31.1～70.1)/10萬人[1]，SLE的病因不詳，尚缺乏根治手段。在正確辨證論治的前提下，早期使用中西醫(yī)結(jié)合“扶正驅(qū)邪法”治療，對SLE的病情控制具有明顯優(yōu)勢。因此，對SLE中醫(yī)藥辨證論治證治規(guī)律的提煉，是目前中醫(yī)學(xué)亟待解決的問題。目前越來越多研究者發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)的宏觀辨證與西醫(yī)的微觀辨病結(jié)合對于辨證論治具有重要性[2]。目前針對SLE證型、相關(guān)實驗室指標和全身各系統(tǒng)受累的研究較多，然而鮮見對初發(fā)SLE患者證型與實驗室指標的關(guān)系的報道。研究初發(fā)SLE患者證型與實驗室指標的相關(guān)性對于疾病早期的證型判斷，協(xié)助進一步認識疾病的病因病機，以及早期給予中藥干預(yù)具有重要意義。本研究探討不同證型SLE患者疾病嚴重程度和實驗室指標的差異，為SLE“證”的實質(zhì)研究奠定基礎(chǔ)。為中醫(yī)“證”的實質(zhì)研究提供思路與方法，為今后中醫(yī)藥物機制和療效研究打下基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年1月-2016年2月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院風(fēng)濕科和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院南院風(fēng)濕科住院治療的初發(fā)SLE患者45例。納入標準：①符合上述疾病診斷標準和中醫(yī)證候診斷標準；②初發(fā)患者，確診時間<3個月；③未使用激素和免疫制劑；④年齡12～60歲。排除標準：①重疊綜合征、合并結(jié)核病、急慢性肝炎和其他嚴重感染；②合并其他嚴重原發(fā)性疾??；③病史和實驗室資料不全。SLE的診斷標準參照1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE的分類標準。中醫(yī)證型判斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]中的相關(guān)標準。

1.2 觀察項目與方法

1.2.1 SLE疾病活動指數(shù)(systemic lupus erythematosus diease activity of index, SLEDAI)評分[4]對患者24個臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果分別評分，根據(jù)所有評分相加所得的總分判斷疾病活動情況。

1.2.2 腎功能檢查 檢測患者尿白細胞、尿紅細胞，血清肌酐、尿酸、尿素氮水平，并行24 h尿蛋白定量測定。尿白細胞陽性界定標準為>5 個/高倍視野(HP)，除外感染；尿紅細胞陽性界定標準為>5個/HP，除外結(jié)石、感染和其他原因。

1.2.3 免疫學(xué)指標檢測 采用放射免疫分析(radioimmunoassay, RIA)法測定患者抗雙鏈(ds)-DNA抗體，采用單向免疫擴散法測定補體C3、C4，免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況、中醫(yī)證型與SLEDAI 符合納入條件的45例住院患者中，女40例、男5例，男女性別比例為1∶8；不同證型患者間性別構(gòu)成的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。45例患者平均年齡為(32.42±13.03)歲，不同證型患者間年齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。陰虛內(nèi)熱證患者SLEDAI評分顯著低于熱毒熾盛證和脾腎陽虛證患者(P值均<0.05)。見表1。

表1 不同證型患者一般情況、SLEDAI評分的比較

與陰虛內(nèi)熱證比較：①P<0.05

2.2 中醫(yī)證型與腎功能的關(guān)系

2.2.1 尿白細胞、尿紅細胞的比較 不同證型患者間尿白細胞陽性率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。陰虛內(nèi)熱證、熱毒熾盛證和脾腎陽虛證患者尿紅細胞陽性率依次增高，各組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。見表2。

表2 中醫(yī)證型與腎功能的關(guān)系

與陰虛內(nèi)熱證比較：①P<0.05。與熱毒熾盛證比較：②P<0.05

2.2.2 血清肌酐、尿素氮、尿酸水平的比較 不同證型患者間血清肌酐、尿素氮、尿酸水平的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.01)。脾腎陽虛證患者血清肌酐、尿素氮、尿酸水平顯著高于熱毒熾盛證和陰虛內(nèi)熱證患者(P值均<0.05)。見表2。

脾腎陽虛證患者中有8例(57.1%)血清肌酐、尿素氮、尿酸水平高于正常參考值上限，其中2例(14.3%)有血清肌酐水平升高，8例(57.1%)有血清尿素氮水平升高，5例(35.7%)有血清尿酸水平升高。熱毒熾盛證患者中有1例(13.3%)血清尿素氮和1例(13.3%)血清尿酸水平高于正常參考值上限。陰虛內(nèi)熱證患者中有1例(6.2%)血清尿酸水平高于正常參考值上限。脾腎陽虛證患者中分別有4例(28.6%)和2例(14.3%)血清尿素氮和尿酸水平高于正常參考值上限的1.5倍。熱毒熾盛證、陰虛內(nèi)熱證患者中無血清肌酐、尿素氮、尿酸水平高于正常參考值上限1.5倍的患者。

2.2.3 24 h尿蛋白定量的比較 不同證型患者間24 h尿蛋白定量的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，脾腎陽虛證患者24 h尿蛋白定量顯著高于熱毒熾盛證、陰虛內(nèi)熱證患者(P值均<0.05)。熱毒熾盛證患者24 h尿蛋白定量均<3.5 g，陰虛內(nèi)熱證有1例(6.25%)患者的24 h尿蛋白定量>3.5 g，脾腎陽虛證有4例(28.6 %)患者的24 h尿蛋白定量>3.5 g。見表3。

表3 各中醫(yī)證型患者的24 h尿蛋白定量結(jié)果

與脾腎陽虛證比較：①P<0.05

2.3 中醫(yī)證型與免疫學(xué)指標

2.3.1 抗ds-DNA抗體和補體C3、C4水平的比較 3種證型患者補體C4水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；陰虛內(nèi)熱證患者補體C3水平顯著高于脾腎陽虛證、熱毒熾盛證(P值均<0.05)；熱毒熾盛證患者抗ds-DNA抗體高于脾腎陽虛證(P<0.05)。見表4。

中醫(yī)證型N補體C3(g/L)補體C4(g/L)抗ds-DNA抗體(U/mL)熱毒熾盛證150.459±0.230①0.075±0.06273.179±42.433②陰虛內(nèi)熱證160.639±0.2690.086±0.05552.474±33.009脾腎陽虛證140.436±0.261①0.071±0.05929.770±26.580

與陰虛內(nèi)熱證比較：①P<0.05。與脾腎陽虛證比較：②P<0.05

3 討 論

SLE是一種累及全身多系統(tǒng)的自身免疫疾病，發(fā)病機制尚未明確。中醫(yī)目前認為 “肝腎陰虛，毒熱內(nèi)蘊”為貫穿SLE疾病始終的疾病特點[5]，從中醫(yī)病因病機角度看，內(nèi)有先天稟賦不足，肝腎虧虛為本，外有熱毒血瘀為標，內(nèi)外合而為病。從邪正盛衰角度看，“正不勝邪，虛則善變”，邪氣盛與正氣虛損這一對病理狀態(tài)在臨床表現(xiàn)中可不斷變化，動態(tài)成為矛盾的主要方面，并隨著邪正斗爭的消長盛衰，進而產(chǎn)生多種虛實夾雜的病理變化和病理產(chǎn)物。

本研究中,熱毒熾盛證、脾腎陽虛證、陰虛內(nèi)熱證分別代表了3種疾病初始狀態(tài)，也展現(xiàn)了疾病極大的異質(zhì)性。本研究從本虛標實、邪正盛衰的角度出發(fā)，探討不同證型患者實驗室指標存在差異的原因。

SLEDAI-2000的研究[6]顯示，SLEDAI評分>10分的患者幾乎都合并有腎臟損害。本研究45例初發(fā)SLE住院患者的SLEDAI評分為(11.11±4.81)分。其中脾腎陽虛證、熱毒熾盛證兩型患者評分相當(dāng)，故本研究在此基礎(chǔ)上探討SLEDAI相當(dāng)?shù)某醢l(fā)SLE患者證型與疾病標志物的對應(yīng)關(guān)系。

無菌性膿尿、蛋白尿與血尿是SLE患者腎臟受累的常見表現(xiàn)，常提示可能有免疫復(fù)合物沉積而引起的腎小球和腎小管的損傷。本研究中，脾腎陽虛證患者尿紅細胞陽性率最高，脾腎陽虛證患者中80%以上24 h尿蛋白定量>0.5 g，近30%出現(xiàn)大量蛋白尿，較其他兩種證型患者明顯增多，提示大量蛋白尿是脾、腎兩臟虛損的表現(xiàn)之一。李松偉等[7]一項納入358例SLE患者的研究中發(fā)現(xiàn)，脾腎陽虛證患者的24 h尿蛋白定量、血肌酐水平均高于其他證型，與本研究結(jié)果相同。此外，本研究發(fā)現(xiàn)脾腎陽虛證患者的血清肌酐、尿素氮、尿酸水平均接近正常值上限，血清尿素氮大于正常值上限的比例明顯高于其他兩組，也提示在疾病早期，脾腎陽虛證患者就可出現(xiàn)腎功能異常。上述結(jié)果均表明，臟腑虛損可導(dǎo)致腎功能發(fā)生異常，進而形成脾腎陽虛證病理產(chǎn)物增多的病理狀態(tài)。白細胞本行衛(wèi)外之責(zé)環(huán)行于周身，然從小便而出，此為不循常道，盡管熱毒熾盛證患者尿白細胞陽性率較其他兩組僅稍高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但仍提示無菌性膿尿可能為外邪之表現(xiàn)，如擴大樣本量或可得出有統(tǒng)計學(xué)意義的數(shù)據(jù)。

臨床上低補體血癥是SLE疾病活動的表現(xiàn)之一，有研究[8]結(jié)果表明，補體C3水平下降與腎臟和血液系統(tǒng)相關(guān)。在本研究中，初發(fā)SLE的熱毒熾盛證、脾腎陽虛證患者補體C3、C4水平均較低，而在陳志偉等[9]一項關(guān)于206例SLE患者的證型研究結(jié)果顯示，脾腎陽虛證患者補體C3、C4水平較其他組明顯降低。在臨床工作中可發(fā)現(xiàn)，大部分患者補體C3、C4水平經(jīng)治療可在短時間內(nèi)迅速回升。有少部分患者即使經(jīng)過治療，其補體C3、C4仍長期處于低水平狀態(tài)。研究[10]證明，經(jīng)典活化途徑早期成分的遺傳性缺陷與SLE的發(fā)病密切相關(guān)。祖國醫(yī)學(xué)認為，“先天之精”藏于腎中，脾腎陽虛證患者補體C3、C4水平無論有無治療均偏低的原因可能與中醫(yī)所說的先天稟賦不足有關(guān)。再次提示脾腎陽虛證患者中一部分患者是由于存在先天稟賦不足而處于本虛為主的臨床病理狀態(tài)。

SLE患者體內(nèi)常出現(xiàn)多種自身抗原和抗體以刺激免疫球蛋白水平升高。本研究中熱毒熾盛證患者免疫狀態(tài)較亢盛，表現(xiàn)為IgG水平升高較其他證型患者明顯。脾臟是IgG、IgM分泌和合成的場所，脾氣虧虛，氣血生化乏源，故可能造成IgG、IgM合成減少?？筪s-DNA抗體的效價與SLEDAI，特別是狼瘡性腎炎的活動度密切相關(guān)。李松偉等[7]的研究發(fā)現(xiàn),脾腎陽虛證、熱毒熾盛證患者的抗ds-DNA抗體滴度值最高。在丁艷杰等[11]的研究中，脾腎陽虛證患者抗ds-DNA抗體陽性率最低。本研究中，熱毒熾盛證患者抗ds-DNA抗體水平明顯升高，與SLEDAI反映的疾病活動度相平行，但脾腎陽虛患者抗ds-DNA抗體水平較低，與其SLEDAI評分所反映的中、高疾病活動度并不平行。提示在未經(jīng)治療的初發(fā)SLE患者在SLEDAI評分相同時，抗ds-DNA抗體水平的高低反映了熱毒熾盛證、脾腎陽虛證患者不同的疾病狀態(tài)。

總體而言，本研究從臨床數(shù)據(jù)研究出發(fā)，發(fā)現(xiàn)盡管熱毒熾盛證、脾腎陽虛證兩者SLEDAI評分相當(dāng)，都可出現(xiàn)腎臟受累，但在評分點上略有偏重。熱毒熾盛證表現(xiàn)為邪實更甚，脾腎陽虛證患者表現(xiàn)以本虛更甚。尿白細胞陽性率和IgG、抗ds-DNA抗體水平的升高，皆為免疫亢進的表現(xiàn)，主升、屬陽，故而在熱毒熾盛證患者中的水平更高。長期治療后的補體C3、C4水平降低，IgM、IgG水平偏低為本體臟腑虛損表現(xiàn)為主，主降、主陰，故而在脾腎陽虛患者中表現(xiàn)更顯著，而在疾病早期出現(xiàn)腎功能受損也提示初發(fā)SLE患者疾病早期出現(xiàn)腎功能受損的原因是脾腎虛損。此外，進一步證明實驗室檢查可協(xié)助作為中醫(yī)辨證論治的依據(jù)，可指導(dǎo)臨床辨證用藥。