中藥治療胃癌患者癌因性疲乏療效的Meta 分析

曾 悅，羅秀麗，，李成銀，徐憶芳，吳堅(jiān)偉，羅水梅，田 昊

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院腫瘤科，湖北 武漢 430061）

胃癌（gastric cancer）是臨床最常見的癌癥之一，據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer）的研究顯示，2018 年全球胃癌新增病例超過100 萬例，使其成為全球最常診斷癌癥的第5 位，且東亞國家的發(fā)病率明顯較高[1]。癌因性疲乏是癌癥患者常見的癥狀之一，NCCNCFR 指南（2018 年版）將其定義為與軀體、情感或認(rèn)知有關(guān)的一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的疲乏或疲憊感，其與癌癥或癌癥治療有關(guān)，并且與近期的活動(dòng)量不符，同時(shí)妨礙日常生活。有研究調(diào)查了1569 例癌癥患者，發(fā)現(xiàn)80%接受放療或化療的癌癥患者患有癌因性疲乏[2]。在治療過程中，部分患者會(huì)因癌因性疲乏而終止治療。在治療完成后的第1 年癌因性疲乏會(huì)有所緩解，但仍有25%～30%的患者會(huì)持續(xù)承受疲乏的痛苦，有的患者會(huì)持續(xù)承受5 年，甚至更長的時(shí)間。癌因性疲乏與單純的睡眠不足或過度勞累所引發(fā)疲乏的不同在于其經(jīng)充足的睡眠和休息后無法緩解。以致給癌癥患者的工作、社會(huì)關(guān)系、情緒、日?；顒?dòng)造成負(fù)面影響[3]，是阻礙癌癥患者回歸社會(huì)的一個(gè)重要因素。隨著人們對(duì)生活質(zhì)量要求的不斷提高，癌因性疲乏逐漸引起國內(nèi)外醫(yī)護(hù)工作者的廣泛關(guān)注。研究表明[4]，心理社會(huì)干預(yù)、運(yùn)動(dòng)、瑜伽、針灸推拿、飲食管理、睡眠療法、精神興奮劑、抗抑郁藥，在緩解癌因性疲乏上有一定的作用。中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的特色治療之一。有研究表明，中藥在改善癌因性疲乏上有一定的療效，但各研究均存在樣本量偏少，評(píng)價(jià)癌因性疲乏量表不一致等情況。故本研究通過循證醫(yī)學(xué)的方法，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，旨在為中藥治療胃癌患者癌因性疲乏提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT），語種限制為中文或英文，無論是否使用分配隱藏或盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)診斷為胃癌，分期及類型不限；同時(shí)患有癌因性疲乏（不限制癌因性疲乏診斷標(biāo)準(zhǔn)的類型）的患者，年齡、性別、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組采用中藥治療，不限劑型；對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)理、安慰劑治療。當(dāng)研究涉及除中藥治療外，如對(duì)癥支持治療、化療等其他治療作為干預(yù)措施，若其同時(shí)存在于治療組及對(duì)照組亦可納入。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)應(yīng)至少包含下列1項(xiàng)：Piper 疲乏量表（Piper Fatigue Scale，PFS）、Piper疲乏修訂量表（RPFS）、簡易疲乏評(píng)估量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）、癌癥疲乏量表（Cancer Fatigue Scale，CFS）、多維疲乏量表（Multidimensional Fatigue Inventory，MFI）、癌癥治療功能評(píng)估疲乏量表（Functional Assessment of Cancer Theraphy Fatigue，F(xiàn)ACT-F）。次要結(jié)局指標(biāo)包括生活質(zhì)量量表（EORTC QLQ-C30）、卡氏評(píng)分（Karnofsky，KPS）、生活質(zhì)量量表（Quality of Life，QOL）、中醫(yī)證候評(píng)分、免疫指標(biāo)（CD3+、CD4+、CD8+、NK）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究類型為非RCT 的研究；②研究對(duì)象合并有其他癌癥，或嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③沒有描述癌因性疲乏診斷標(biāo)準(zhǔn)或篩查癌因性疲乏工具的研究；④無法提取有效數(shù)據(jù)的研究。

1.3 檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、Web of Science、PubMed、EMbase、Cochrane Library 8 個(gè)數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞包括胃癌、胃惡性腫瘤、癌因性疲乏、癌因性疲勞、癌性疲乏、癌性疲勞。英文檢索詞包括Stomach Neoplasms、Neoplasm，Stomach、Stomach Neoplasm、Neoplasms，Stomach、Gastric Neoplasms、Gastric Neoplasm、Neoplasm，Gastric、Neoplasms，Gastric、Cancer of Stomach、Stomach Cancers、Gastric Cancer、Cancer，Gastric、Cancers，Gastric、Gastric Cancers、Stomach Cancer、Cancer，Stomach、Cancers，Stomach、Cancer of the Stomach、Gastric Cancer，F(xiàn)amilial Diffuse、Cancer-related fatigue、Cancer-induced fatigue、Oncogenic fatigue、Cancer fatigue、Cancerous fatigue。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，檢索時(shí)間為建庫至2021 年5 月。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取，完成后雙方進(jìn)行交叉核對(duì)，若2 位研究員出現(xiàn)分歧，則與第3 方研究員進(jìn)行討論解決。需從文獻(xiàn)中提取以下內(nèi)容：研究特征（第一作者，發(fā)表年份）、隨機(jī)方式、入組病例數(shù)、治療組及對(duì)照組中男女比例、治療組與對(duì)照組患者年齡、病理類型、分期、干預(yù)措施、治療療程、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2 名研究員依照Cochrane5.1.0 推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入的文獻(xiàn)從以下7 個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法、研究結(jié)果盲法評(píng)價(jià)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用RevMan5.4.1 軟件對(duì)納入的研究進(jìn)行Meta 分析。對(duì)于連續(xù)性變量采用平均差（mean difference，MD）或標(biāo)準(zhǔn)化平均差（standardised mean difference，SMD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）分析，對(duì)于多分類變量將其轉(zhuǎn)化為二分類變量后采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%CI分析，對(duì)于僅報(bào)告亞組數(shù)據(jù)的研究，運(yùn)用亞組合并公式[5]將其合并后再進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Chi2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1）結(jié)合I2定量判斷研究間異質(zhì)性的大小，若P＞0.1 且I2≤50%時(shí)，認(rèn)為無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若P≤0.1 且I2＞50%，則認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta 分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。對(duì)其異質(zhì)性來源采用亞組分析進(jìn)行探究或只進(jìn)行描述性分析。敏感性分析：排除具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究后再次進(jìn)行Meta 分析，以保證本研究的穩(wěn)定性。發(fā)表偏倚：當(dāng)研究結(jié)果所納入的研究≥10 個(gè)時(shí)，采用漏斗圖評(píng)估其發(fā)表偏倚[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)547 篇，其中中文490 篇，英文57 篇。經(jīng)逐層篩選后共納入12[7-18]篇中文文獻(xiàn)，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征 共納入12 個(gè)研究，總樣本量為977 例，其中治療組498 例，對(duì)照組479 例，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表1（續(xù)）

2.3 研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta 分析結(jié)果 納入研究主要涉及癌因性疲乏評(píng)價(jià)、KPS、QLQ-C30、中醫(yī)證候評(píng)分、免疫指標(biāo)等指標(biāo)，Meta 分析結(jié)果見表2。

表2 Meta 分析結(jié)果匯總表

2.4.1 癌因性疲乏評(píng)價(jià) 在8 個(gè)研究[7-9，11-13，15，17]使用Piper 疲乏量表及Piper 疲乏修訂量表，其中有4 個(gè)研究[7-9，11]使用RPFS 積分，4 個(gè)研究[12，13，15，17]采用PFS積分；采用PFS 積分的研究中1 個(gè)研究[17]采用疲乏程度來評(píng)價(jià)患者疲乏情況。以MD 為合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果提示中藥可以降低患者RPFS 積分。其中3個(gè)研究[7-8，11]報(bào)告了3 個(gè)子量表的積分，將其分別進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中藥對(duì)感覺疲乏、行為疲乏、情感疲乏、認(rèn)知與情緒疲乏4 個(gè)方面的RPFS 積分均有降低作用。此結(jié)果與總積分分析結(jié)果一致。有3 個(gè)以PFS積分為結(jié)果的研究[12，13，15]，以MD 為合并效應(yīng)量將其合并，結(jié)果示中藥可降低患者PFS 積分。

2.4.2 KPS 納入的研究中共有4 個(gè)研究[8，9，11，14]報(bào)告了患者的KPS，然有1 個(gè)研究[14]未報(bào)告具體評(píng)分故將其排除在外，以MD 為效應(yīng)量將剩余3 個(gè)研究[8，9，11]合并分析，結(jié)果示中藥可改善癌因性疲乏患者的體力功能狀態(tài)。

2.4.3 QLQ-C30 納入的研究中共有7 個(gè)研究[7，8，11-15]報(bào)告了QLQ-C30 的結(jié)果，取其中報(bào)告總體生活質(zhì)量具體數(shù)據(jù)的5[8，12-15]個(gè)研究進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果提示中藥可提高癌因性疲乏患者的總體生活質(zhì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)以治療療程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示2 個(gè)治療療程為6 周的研究間無明顯異質(zhì)性，提示其異質(zhì)性可能來源于治療療程長短的不同，但其合并結(jié)果與總體結(jié)果相反，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因本研究樣本量較少，故需提高樣本量，進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。

2.4.4 中醫(yī)證候評(píng)分 納入的研究中有4 個(gè)研究[8，11，12，14]使用了中醫(yī)證候評(píng)分，2 個(gè)研究[11，14]為連續(xù)性變量，2個(gè)研究[8，12]為二分類變量，將其分別進(jìn)行研究。以RR為效應(yīng)量合并2 個(gè)二分類變量研究，結(jié)果提示中藥對(duì)癌因性疲乏患者的中醫(yī)證候癥狀療效無改善。以MD為效應(yīng)量合并2 個(gè)連續(xù)性變量研究，結(jié)果提示中藥對(duì)癌因性疲乏患者的中醫(yī)證候癥狀評(píng)分有改善。兩組不同資料類型的研究結(jié)果不一致，可能由于樣本量不足引起，因此需加大樣本量進(jìn)一步研究。

2.4.5 免疫指標(biāo) 納入的研究中有5 個(gè)研究[8，12，13，16，18]報(bào)告了免疫指標(biāo)，以SMD為合并效應(yīng)量，合并報(bào)告CD3+的5 個(gè)研究，結(jié)果提示中藥可提高癌因性疲乏患者血清中CD3+的水平。合并報(bào)告CD4+的5 個(gè)研究，結(jié)果提示中藥可提高癌因性疲乏患者血清中CD4+的水平。合并報(bào)告CD8+的4 個(gè)研究[8，12，13，18]，結(jié)果提示中藥對(duì)癌因性疲乏患者血清中CD8+的水平無明顯提高。合并報(bào)告CD4+/CD8+的2 個(gè)研究[12，18]，結(jié)果提示中藥可提高癌因性疲乏患者血清中CD4+/CD8+的水平。異質(zhì)性分析對(duì)于CD3+組合并后產(chǎn)生的較大異質(zhì)性，在對(duì)納入研究的特征進(jìn)行回顧及再次Meta 分析后發(fā)現(xiàn)年齡、化療方案、治療療程均非異質(zhì)性的來源，故僅進(jìn)行描述性分析。對(duì)CD4+組合并后產(chǎn)生的較大異質(zhì)性，在排除1 個(gè)研究[12]后，發(fā)現(xiàn)Meta 分析無明顯異質(zhì)性（P=0.55，I2=0），此研究可能為Meta 分析異質(zhì)性的來源。

2.5 不良反應(yīng)及療效 納入的12 個(gè)研究均未報(bào)告任何不良反應(yīng)。納入的12 個(gè)研究均提供了具體中藥成分，從使用頻率進(jìn)行分析，其中黃芪的使用頻率最高，有11 個(gè)研究（91.67%），其余使用頻率較高者依次為當(dāng)歸，7 個(gè)研究（58.33%），黨參、白術(shù)、茯苓、甘草各6 個(gè)研究（50.00%）。

2.6 敏感性分析 在排除偏移風(fēng)險(xiǎn)較大的研究后，Meta 分析結(jié)果不改變。

2.7 發(fā)表偏倚 因本文的Meta 分析所納入的研究均小于10 個(gè)，故不進(jìn)行發(fā)表偏倚的研究。

3 討論

癌因性疲乏的機(jī)制目前尚不明確，可能與血清素（5-HT）調(diào)節(jié)異常、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能障礙、晝夜節(jié)律紊亂、肌肉代謝/ATP 調(diào)節(jié)異常、迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)激活和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常有關(guān)[4]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療癌因性疲乏的藥物包括促紅細(xì)胞素（EPO）、精神興奮劑、皮質(zhì)類固醇激素等，但這些藥物或因嚴(yán)重的不良反應(yīng)，或因僅限短期使用，而在臨床中無法廣泛應(yīng)用[19]。由此中藥較小的不良反應(yīng)及可長期使用使其成為治療癌因性疲乏的重要手段之一。

中醫(yī)多認(rèn)為癌因性疲乏屬于“虛勞”的范疇，其多是因臟腑虧損，氣血陰陽虛衰，久虛不復(fù)而成勞，病位以肝、脾、腎為主。胃癌患者胃的受納、腐熟，以及脾的運(yùn)化、升清功能失常，腫瘤耗傷氣血津液，手術(shù)、放化療等治療手段損傷機(jī)體正氣皆是導(dǎo)致胃癌患者疲乏的原因。脾胃為后天之本，使用健脾益氣補(bǔ)血之中藥使脾胃得運(yùn)則氣血生化有源，且可將氣血津液布散至全身而濡養(yǎng)臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢及肌肉毛發(fā)，機(jī)體得充則精神自來?，F(xiàn)代研究表明[20]，健脾益氣補(bǔ)血之中藥可以改善疲乏癥狀，如黃芪多糖可以降低小鼠體內(nèi)丙二醛的水平，增強(qiáng)機(jī)體新陳代謝，清除機(jī)體多余自由基，從而加強(qiáng)小鼠耐力，改善小鼠疲乏癥狀。人參總皂苷可以提高機(jī)體血紅蛋白水平，增強(qiáng)肌肉的吸氧能力以及改善肌肉中的線粒體代謝，從而改善疲乏[21]。當(dāng)歸多糖可以降低疲乏小鼠體內(nèi)血清尿素氮的含量，提高肝糖原和肌糖原含量，以此達(dá)到抗疲乏的效果[22]。本篇Meta 分析納入了12 個(gè)研究，共977 個(gè)病例。從5 個(gè)結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)了中藥治療胃癌患者癌因性疲乏的臨床療效。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，聯(lián)合使用中藥后，能降低患者的PFS 評(píng)分、RPFS 評(píng)分，提高患者的KPS 評(píng)分、QLQ-C30 評(píng)分，以及患者血清中CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平。但對(duì)于患者血清中CD8+的水平無明顯提高，對(duì)于中醫(yī)證候評(píng)分的二分類變量研究和連續(xù)性變量研究出現(xiàn)了相反的結(jié)果，因此中藥是否可以提高胃癌患者中醫(yī)證候評(píng)分還需進(jìn)一步研究。納入的12 個(gè)研究均提供了具體中藥成分，從使用頻率進(jìn)行分析，其中黃芪的使用頻率最高，有11 個(gè)研究（91.67%），其余使用頻率較高者依次為當(dāng)歸，7 個(gè)研究（58.33%），黨參、白術(shù)、茯苓、甘草各6 個(gè)研究（50.00%），提示健脾益氣補(bǔ)血之藥在治療胃癌患者癌因性疲乏方面具有一定的療效。此治法與癌因性疲乏的病機(jī)相符。

本研究的局限性：①納入的RCT 研究數(shù)量較少，且所有RCT 研究的質(zhì)量有待提高；②各研究對(duì)癌因性疲乏的評(píng)價(jià)量表不一致，導(dǎo)致部分結(jié)局指標(biāo)納入的RCT 研究較少；③無法進(jìn)行發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià)；④進(jìn)行分析的RCT 研究多為中藥聯(lián)合化療與單純化療或中藥聯(lián)合放化療與放化療之間的比較，僅有1 個(gè)研究[18]報(bào)道了中藥可改善不處于放化療期間的胃癌患者癌因性疲乏的程度；⑤存在亞組與總體分析結(jié)果不一致的情況。

綜上所述，中藥對(duì)胃癌患者癌因性疲乏有一定的改善作用，特別是健脾益氣補(bǔ)血類中藥，但需要開展更多大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量臨床研究，以獲得更可靠的研究數(shù)據(jù)，使其更好的指導(dǎo)臨床。