甲磺酸去鐵胺聯(lián)合去鐵酮治療重型β地中海貧血鐵過載患兒的效果

陳書遠(yuǎn) 劉金寶 劉世祺

重癥β地中海貧血唯一的根治手段是骨髓移植，但移植要求高、匹配難度高等現(xiàn)況限制了該疾病的治愈。目前重癥β地中海貧血患者常采用高量輸血治療進(jìn)行維持，而過量輸血會導(dǎo)致體內(nèi)鐵過載，引發(fā)鐵血黃素沉著進(jìn)而造成臟器的損害，甚至引發(fā)心力衰竭和肝纖維化。因此去鐵治療在輸血治療中不可或缺[1-3]。臨床常采用去鐵酮治療鐵過載，但因其只能抑制機體內(nèi)的結(jié)合鐵形成，而無法作用于大量游離的鐵離子，所以去鐵作用慢且效果欠佳。而甲磺酸去鐵胺可以結(jié)合并清除游離鐵離子，具有促進(jìn)鐵清除的作用，這可能會優(yōu)化去鐵酮的去鐵治療效果[4-5]。因此惠州市第一人民醫(yī)院采用甲磺酸去鐵胺聯(lián)合去鐵酮治療重型地中海貧血患兒，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月1日-2019年8月31日惠州市第一人民醫(yī)院收治的60例重型β地中海貧血鐵過載患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[2]中重型β地中海貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合鐵過載判斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡≥5歲（滿足去鐵酮治療最低年限）；（4）血清鐵蛋白（SF）值≥1 000 ng/ml（以符合接受去鐵治療的標(biāo)準(zhǔn)）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肝腎心肺功能不全；（2）有藥物食物過敏史；（3）有感染性疾?。唬?）患有視力或聽力障礙。采用擲硬幣法將患兒分為對照組（n=31）和觀察組（n=29）。對照組男13例，女18例；年齡5～13歲，平均（9.26±1.83）歲；體重11.28～35.70 kg，平均（21.91±4.80）kg；治療前 SF 值 2 093～2 837 ng/ml，平均（2 546.83±458.62）ng/ml。觀察組男12例，女17例，年齡5～12歲，平均（8.95±1.81）歲，體重11.87～34.67 kg，平均（20.74±4.91）kg；治療前 SF 值2 105～2 779 ng/ml，平均（2 611.09±462.90）ng/ml。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。家屬已簽署相關(guān)知情同意書且本研究已獲得倫理會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組患兒口服去鐵酮片（生產(chǎn)廠家：加拿大奧貝泰克制藥有限公司，注冊證號H20090202，規(guī)格：0.5 g），每次 75 mg/kg，3 次 /d。同時配合高量輸血治療，促進(jìn)患兒改善與恢復(fù)。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上輔以注射用甲磺酸去鐵胺皮下注射（生產(chǎn)廠家：瑞士 Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號 H20140678，規(guī)格：0.5 g），5 d/周，1 次 /d，每次40 mg/kg，以便攜式手提輸液泵作緩慢皮下輸注8～12 h。兩組治療均進(jìn)行12個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組患兒的臨床療效，于治療前后，抽取患兒靜脈血3 ml，檢測分析SF水平。顯效：治療后SF水平≤2 000 μg/L，降低幅度≥500 μg/L；有效：治療后 SF 水平≤2 000μg/L，降低幅度 ＜500 μg/L；無效：治療后SF水平仍居高不下或持續(xù)增高[6-7]?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組尿鐵排泄量（UIE），于治療3、6、12個月，收集、累計患兒24 h內(nèi)的尿液，標(biāo)記患兒體重，采用鄰菲啰啉試劑經(jīng)耦合等離子原子分光光度儀測定尿液中鐵含量，并比較兩組的UIE。（3）比較兩組治療前后心臟、肝臟MRI T2*值。采用Siemens的1.5T型磁共振掃描儀檢測患兒心、肝鐵負(fù)荷，記錄治療前后的數(shù)值。心臟采取8個回波序列（單次屏氣）進(jìn)行檢測，肝臟則采用同等操作20個回波序列[1]。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括皮疹、關(guān)節(jié)痛、消化道反應(yīng)（如惡心、嘔吐和腹痛）和嚴(yán)重不良反應(yīng)（視聽障礙和感染性疾?。?。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為82.76%，高于對照組的54.84%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療期間UIE比較

治療前和治療3個月，兩組UIE比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6、12個月，觀察組UIE均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療期間UIE比較[mg/（kg·d），（±s）]

表2 兩組治療期間UIE比較[mg/（kg·d），（±s）]

組別 治療前 治療3個月 治療6個月 治療12個月對照組（n=31） 0.35±0.08 0.49±0.12 0.62±0.09 0.65±0.07觀察組（n=29） 0.38±0.11 0.52±0.08 0.67±0.05 0.71±0.10 t值 -1.201 -1.146 2.682 2.676 P值 0.235 0.257 0.010 0.010

2.3 兩組心臟、肝臟MRI值比較

表3 兩組心臟、肝臟MRI值比較[ms，（±s）]

表3 兩組心臟、肝臟MRI值比較[ms，（±s）]

治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組（n=31） 13.67±3.01 23.65±4.09 -10.942 0.000 4.17±1.02 7.02±1.15 -10.323 0.000觀察組（n=29） 14.02±2.89 27.86±3.75 -15.742 0.000 4.23±0.89 8.63±0.74 -20.471 0.000 t值 -0.459 4.147 -0.243 3.772 P值 0.648 0.000 0.809 0.001組別 心臟 肝臟

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

重型β地中海貧血在兒童血液造血疾病里有較高的發(fā)病率，造血干細(xì)胞移植是根治重型β地中海貧血的唯一手段，而移植要求高、匹配率低等現(xiàn)況限制了該疾病的治愈。因而患者常用輸血治療維持生命。頻繁地輸血會造成機體內(nèi)鐵過載，所以去鐵治療不可或缺[1-2，8]。目前對于5歲以上患兒，臨床常采用去鐵酮進(jìn)行治療[9]。去鐵酮是與含鐵物質(zhì)形成配合物從而達(dá)到清鐵目的，但卻不能直接結(jié)合血漿或細(xì)胞中的游離鐵離子，因此其作用慢、作用對象較局限，且效果欠佳[6，10]。而甲磺酸去鐵胺可以1∶1的比例結(jié)合Fe3+，與血漿和組織中游離的Al3+形成穩(wěn)定的螯合物。由于其敖合特性，無論血漿還是細(xì)胞中的游離鐵都能與之結(jié)合形成鐵胺螯合物[1，3，5，7]，因而其清除鐵的效果更好。

目前，已有研究證明，甲磺酸去鐵胺和去鐵酮主要去鐵對象不同，前者勝在肝臟，后者勝在心臟[8]。因此在去鐵酮的基礎(chǔ)上施以甲磺酸去鐵胺治療，理論上不僅可以提高去鐵效率、加快鐵的清除，還可以協(xié)同降低鐵過載對心臟、肝臟的影響。

本研究中，觀察組總有效率為82.76%，高于對照組的54.84%（P＜0.05），說明甲磺酸去鐵胺聯(lián)合去鐵酮治療重型β地中海貧血患兒可加快鐵的清除，從而提高臨床療效。因為去鐵酮可進(jìn)入細(xì)胞并動員組織中的鐵，與其敖合后以復(fù)合物的形式運至血漿，而后與甲磺酸去鐵胺結(jié)合，擴大去鐵胺的螯合范圍，對機體鐵過載發(fā)揮協(xié)同去鐵作用。這與陳津晶等[5]的研究結(jié)果一致。對于研究治療的不良反應(yīng)，其在觀察組和對照組的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這是因為在地中海貧血癥患者經(jīng)皮下注射后，甲磺酸去鐵胺呈雙相清除，平均分布半衰期為0.28 h、終末半衰期3 h。另外，甲磺酸去鐵胺除了與鐵離子敖合生成鐵胺之外，還能與鋁離子敖合生成鋁胺，這兩者物質(zhì)都可通過尿液和糞便完全排除。所以其在體內(nèi)代謝快（經(jīng)由肝臟、腎臟處理）、清除快且完全（主要通過尿液，少部分通過糞便排出），因此聯(lián)合甲磺酸去鐵胺不會增加不良反應(yīng)。

UIE是檢測尿鐵排泄量的無創(chuàng)方法，可評估鐵螯合劑的去鐵效果。研究結(jié)果為兩組患兒治療后UIE皆有所增加，但同期比較，觀察組患兒的UIE基本高于對照組患兒（P＜0.05）。說明甲磺酸去鐵胺可以優(yōu)化去鐵酮的去鐵作用。這是由去鐵胺和去鐵酮的協(xié)同作用所致，在游離三價鐵離子結(jié)合形成鐵蛋白之前對其清除，抑或在與去鐵酮形成螯合物后擴大去鐵胺的作用范圍，增加UIE。

綜上所述，甲磺酸去鐵胺聯(lián)合去鐵酮治療重型β地中海貧血患兒可提高臨床效果，促進(jìn)鐵清除，降低鐵過載對心臟和肝臟的影響，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。