化學(xué)聯(lián)合免疫治療在食管癌中的應(yīng)用

岳 暉

（安徽省合肥市第二人民醫(yī)院胸心外科 安徽 合肥 230011）

食管癌具有發(fā)病率高、死亡率高等特點(diǎn)。早期食管癌可行以根治性手術(shù)為主的綜合治療，但對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期食管癌治療方案有限，預(yù)后較差，目前尚無(wú)治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方法。近幾年來(lái)，靶向治療已成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外研究均已證實(shí)靶向治療可使晚期癌癥患者獲取生存受益。阿帕替尼為小分子靶向抗腫瘤藥品，可高效抑制腫瘤血管形成。然而，單獨(dú)使用甲磺酸阿帕替尼對(duì)晚期腫瘤患者免疫系統(tǒng)的激活作用不甚理想。近期研究發(fā)現(xiàn)以卡瑞利珠單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療中獲取良好成效，紫杉醇是太平洋杉樹(shù)皮和木材的粗提物，是一種新型抗微管藥物?？ㄣK是免疫治療腫瘤的重要新靶點(diǎn)，可誘導(dǎo)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前國(guó)內(nèi)已有紫杉醇、卡鉑治療晚期食管癌的研究，但是關(guān)于紫杉醇、卡鉑、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療食管癌的效果尚未見(jiàn)報(bào)道。鑒于此，筆者特針對(duì)上述問(wèn)題開(kāi)展研究，以便為臨床提供參考，詳情如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，選取醫(yī)院2020 年6 月～2021 年6 月收治的28 例食管癌患者為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分觀察組（14 例）、常規(guī)組（14例）。觀察組男12 例，女2 例，年齡56～80 歲，平均65.28±12.38 歲；常規(guī)組男10 例，女4 例，年齡57～81 歲，平均65.88±12.39 歲。2 組臨床資料對(duì)比均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《食管癌規(guī)范化診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、放化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移且年齡＞55 歲者；（3）預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月者；（4）臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期者；（5）研究知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染者；（2）拒絕接受治療者；（3）伴有嚴(yán)重心、肝、腎等疾病者；（4）合并其他抗腫瘤藥物研究者；（5）孕婦；（6）精神疾病者。

1.2 方法

常規(guī)組給予紫杉醇（上海源葉生物科技有限公司；貨號(hào)：B21695 20mg）用量為60mg～100mg，加入500ml 生理鹽水進(jìn)行注射；卡鉑（山東綠葉制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H37022012）推薦劑量為0.3g～0.4g/m2，加入到5%葡萄糖注射液250ml～500ml 中靜脈滴注，一次給藥，或分5 次5 天給藥。均4 周重復(fù)給藥一次。

觀察組在常規(guī)組的基礎(chǔ)上另給予口服阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司，產(chǎn)品編號(hào)：S14202473091），早飯后0.5h 口服850mg，每日1 次，28d 為1 個(gè)治療周期。卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027），靜脈滴注200mg/次，1 次/3 周，21d 為1 個(gè)周期。所有患者用藥至疾病進(jìn)展或毒性不耐受，治療3 個(gè)周期后評(píng)價(jià)效果。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）對(duì)比2 組患者T 細(xì)胞亞群CD3+，采用西爾曼M900 細(xì)胞培養(yǎng)生化分析儀（深圳市西爾曼科技有限公司；型號(hào)：M9001）。

（2）安全性：統(tǒng)計(jì)2 組患者治療期間粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、手足綜合征等情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比2 組患者T 細(xì)胞亞群CD3+

治療前，2 組患者T 細(xì)胞亞群CD3+對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后2 組患者T 細(xì)胞亞群CD3+水平均降低（P＜0.05），但觀察組患者T 細(xì)胞亞群CD3+高于常規(guī)組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 2 組患者T 細(xì)胞亞群CD3+對(duì)比（%）

2.2 對(duì)比2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

2 組粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、手足綜合征發(fā)生率對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 2 組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

3 討論

食管癌病因較為復(fù)雜，可能與長(zhǎng)期不良飲食習(xí)慣、吸煙及飲酒等因素有關(guān)，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)是治療早期食管癌及癌前病變的一種有效方法，療效較好，且可降低創(chuàng)傷和并發(fā)癥。分子靶向治療藥物的出現(xiàn)為晚期腫瘤患者的治療提供新的思路，阿帕替尼是臨床常用的靶向治療藥物之一，具有抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，在二線治療晚期食管癌中取得了一定效果，但阿帕替尼單藥抗腫瘤療效仍有限。近期研究顯示，免疫治療在食管癌中應(yīng)用效果良好，筆者認(rèn)為抗腫瘤免疫單藥聯(lián)合抗血管生成藥物可能改善腫瘤微環(huán)境更明顯，發(fā)揮協(xié)同增敏作用，進(jìn)而提高抗腫瘤療效。

臨床多采用化學(xué)治療，其中紫杉醇能夠通過(guò)促進(jìn)微管蛋白聚合來(lái)抑制解聚，使微管蛋白保持穩(wěn)定，有效抑制細(xì)胞的有絲分裂。單用紫杉醇不足以控制腫瘤生長(zhǎng)，效果往往不好?？ㄣK可致免疫負(fù)性調(diào)節(jié)作用異常強(qiáng)化，促使腫瘤細(xì)胞逃逸淋巴細(xì)胞監(jiān)視，從而發(fā)生免疫逃逸及免疫抑制，可能與聯(lián)合用藥抗腫瘤療效更強(qiáng)有關(guān)，同時(shí)也會(huì)明顯降低患者的免疫功能。基于此，本研究在化學(xué)治療基礎(chǔ)上采用免疫治療。本研究顯示，治療前，2 組患者T 細(xì)胞亞群CD3+對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，2 組患者T 細(xì)胞亞群CD3+水平均降低，但觀察組患者T 細(xì)胞亞群CD3+高于常規(guī)組，提示化學(xué)聯(lián)合免疫治療減小T 細(xì)胞亞群CD3+水平降低程度。推測(cè)可能原因?yàn)椋捎妹庖咧委熀竺庖吖δ芙档偷某潭雀?，近年?lái)發(fā)現(xiàn)CD3+可作為天然調(diào)節(jié)細(xì)胞，區(qū)別自身活化的效應(yīng)T細(xì)胞。阿帕替尼是小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤增殖信號(hào)傳遞、腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡?？ㄈ鹄閱慰雇ㄟ^(guò)結(jié)合抗程序性死亡受體1 并阻斷其與程序性死亡受體配體1 和配體2 的結(jié)合，解除免疫抑制效應(yīng)，激活T 細(xì)胞功能，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)，2 組粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、手足綜合征發(fā)生率對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示化學(xué)聯(lián)合免疫治療食管癌患者較為安全。本研究和上述相關(guān)報(bào)道一致表明了化學(xué)聯(lián)合免疫治療食管癌患者，安全可靠。

綜上所述，化學(xué)聯(lián)合免疫治療食管癌患者，可減小T 細(xì)胞亞群CD3+水平降低程度，安全可靠，具有一定的推廣應(yīng)用價(jià)值。