沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定治療HFrEF的療效及對炎癥介質(zhì)和心肌損傷的影響

郭建廣

作者單位：鄭州市第九人民醫(yī)院藥學部，河南 鄭州 450053

心力衰竭簡稱心衰，指各因素引起機體心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常變化，導致心室收縮功能和（或）舒張功能障礙的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、液體潴留如體循環(huán)淤血、外周水腫等，具有較高的患病率、病死率和再住院率[1]。左心室射血分數(shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的慢性心衰稱為左心室射血分數(shù)降低心力衰竭（Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），HFrEF患者在接受強心、利尿、擴張血管等常規(guī)對癥治療后，其心功能有一定改善，生存質(zhì)量有所獲益，但中遠期預后仍難以改善[2]。伊伐布雷定為一種具有減緩心率、改善心室功能等作用的竇房結(jié)If 電流抑制劑，抗心衰效應較好[3]。沙庫巴曲纈沙坦為一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI)類藥物，具有降低血壓、改善心功能、平衡水鈉、糾正心肌結(jié)構(gòu)錯亂的作用，可一定程度控制心衰病情[4]。目前，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定治療HFrEF 在國內(nèi)鮮見報道，本研究通過觀察HFrEF 患者采用沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定治療后其炎癥介質(zhì)水平和心肌損傷情況的變化，評估該聯(lián)合方案的治療效果，以期為臨床治療HFrEF 提供指導。

1 材料與方法

1.1 一般資料經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，收集2020年5月～2021年5月我院收治的126 例HFrEF 患者，隨機分成觀察組（63 例）與對照組（63 例）。納入標準：符合HFrEF 診斷標準[5]；年齡30～81 歲；NYHA 心功能分級[6]為Ⅱ～Ⅳ級；有較好的治療依從性，能夠按醫(yī)囑用藥；患者知情本研究。排除標準：合并肝、腎、腦等器質(zhì)性損傷或者功能障礙；合并精神障礙或者認知功能障礙；LVEF＞40%；對本次所用藥或其組分過敏；病史不清晰；病歷資料不完整；合并惡性腫瘤；合并血液系統(tǒng)疾病；合并心臟瓣膜病或先天性心臟??；合并全身嚴重感染。

1.2 治療方法兩組均予利尿素、β 受體阻滯劑、擴血管藥物等常規(guī)治療。對照組在常規(guī)治療基礎上予伊伐布雷定（北京百奧藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20213404，規(guī)格5mg），口服，5mg/次，每日2次，連續(xù)治療4 個月。觀察組在對照組基礎上予沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20190001，規(guī)格50mg)，口服，50mg/次，每日2 次，4周后將單次劑量調(diào)整至100mg，連續(xù)治療4 個月。

1.3 療效評定[7]顯效：呼吸困難、胸悶等臨床癥狀、體征基本消失，患者NYHA 分級改善≥2 級；有效：臨床癥狀、體征明顯改善，患者NYHA 分級改善1級；無效：臨床癥狀、體征及患者NYHA 分級未見顯著改善甚至加重。總有效率=1-無效率。

1.4 觀察指標①心功能：治療前和治療后采用超聲心動圖儀（江蘇安茂醫(yī)療科技有限公司，型號：EPIQ7C）檢測患者LVEF，并用聽診器測心率。②炎癥介質(zhì)：治療前和治療后，采集外周靜脈血5ml，3 000r/min 離心15min，結(jié)束后取上層血清。采用ELISA 法檢測白細胞介素1（Interleukin 1，IL-1）與白細胞介素6（Interleukin 6，IL-6），試劑盒由北京伊塔生物科技有限公司、武漢菲恩生物科技有限公司提供。③心肌損傷指標：采用膠體金法檢測N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）和心肌肌鈣蛋白Ⅰ（Cardiac troponin I，cTnⅠ）水平，試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司、上海富雨生物科技有限公司提供。④不良反應：包括眩暈、頭痛、惡心嘔吐等。

1.5 統(tǒng)計學分析采用SPSS 22.0 錄入數(shù)據(jù)。計量資料以±s表示且采用t檢驗，計數(shù)資料以例或率表示且采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、性別、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、高血壓史、冠心病史、NYHA 分級差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較[n（%）]

2.2 兩組臨床療效比較觀察組總有效率為90.48%，對照組總有效率為73.02%。觀察組總有效率顯著高于對照組（χ2=6.436，P=0.011）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較（n）

2.3 兩組心功能比較治療前，兩組LVEF 與心率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組心率較治療前顯著降低(P＜0.05)，LVEF 較治療前顯著增高（P＜0.05）；治療后，觀察組心率低于對照組（P＜0.05），LVEF 高于對照組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后心功能比較（±s）

表3 兩組治療前后心功能比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別時間LVEF(%)心率(次/min)對照組（n=63）治療前34.20±4.1292.26±7.12治療后 41.27±5.33* 83.39±6.08*觀察組（n=63）治療前34.38±4.0393.48±7.00治療后 45.19±5.78*# 67.50±5.32*#

2.4 兩組炎癥介質(zhì)水平比較治療前兩組IL-1 與IL-6 水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組IL-1 與IL-6 水平較治療前顯著降低（P＜0.05），且觀察組IL-1 與IL-6 水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后炎癥介質(zhì)水平比較（±s，pg/ml）

表4 兩組治療前后炎癥介質(zhì)水平比較（±s，pg/ml）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別時間IL-1IL-6對照組（n=63） 治療前 110.02±13.33107.74±12.20治療后102.49±8.58* 92.26±9.30*觀察組（n=63） 治療前 109.28±13.47106.36±12.13治療后 94.47±6.24*# 86.60±7.41*#

2.5 兩組心肌損傷指標比較治療前，兩組NTproBNP 和cTnⅠ差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組NT-proBNP 和cTnⅠ較治療前顯著降低（P＜0.05），且觀察組NT-proBNP 和cTnⅠ低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后心肌損傷指標比較（±s）

表5 兩組治療前后心肌損傷指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別時間NT-proBNP(pg/ml)cTnⅠ(μg/L)對照組（n=63） 治療前663.80±48.801.48±0.22治療后239.15±39.74*0.97±0.16*觀察組（n=63） 治療前663.47±49.171.47±0.23治療后145.50±28.79*#0.42±0.11*#

2.6 兩組不良反應比較觀察組不良反應總發(fā)生率略高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.882，P=0.348），見表6。

表6 兩組不良反應比較（n）

3 討論

伊伐布雷定為抗心衰藥物之一，能夠調(diào)節(jié)人體葡萄糖和脂肪酸代謝，減慢竇性心律，減少心肌耗氧量，減輕心肌細胞缺血所致心肌損傷，改善心肌細胞功能和血管內(nèi)皮細胞功能。此外，該藥物在逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)中也有重要作用，此作用與優(yōu)化心肌能量消耗、改善心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)[8]。既往報道提示[9]，伊伐布雷定可有效緩解HFrEF 患者心室重構(gòu)，改善其心功能，降低血漿NT-proBNP 水平。沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體（Angiotensin receptor，ATR）和腦啡肽酶（Neprilysin，NEP）的雙重抑制劑，由沙庫巴曲與纈沙坦構(gòu)成，可抑制腦啡肽酶水平上調(diào)，促進尿鈉排泄，促使血管擴張，阻斷血管緊張素Ⅱ異常釋放，同時還可調(diào)節(jié)醛固酮水平，促進心肌收縮，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，降低心臟負荷，阻止心肌重構(gòu)進展，改善心功能，具有較好的抗心衰效應[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，沙庫巴曲纈沙坦能下調(diào)HFrEF患者神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平如醛固酮、cTnI 等，同時還可提高LVEF 并降低心率，能積極有效地影響HFrEF 患者的心功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在伊伐布雷定基礎上加服沙庫巴曲纈沙坦后，療效明顯增強，且觀察組心率低于對照組，LVEF 高于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定治療HFrEF的療效較好，能夠改善患者心功能。炎癥介質(zhì)可參與心肌肥大、凋亡及纖維化過程，在心衰發(fā)生、進展過程中扮演重要角色，并發(fā)揮重要作用[12]。心衰患者因體內(nèi)細胞因子調(diào)節(jié)系統(tǒng)紊亂，造成炎癥介質(zhì)IL-1、IL-6 在循環(huán)血內(nèi)急劇升高及神經(jīng)內(nèi)分泌的過度代償，繼而引起心臟結(jié)構(gòu)和功能異常變化[13]。本研究顯示，治療后兩組IL-1、IL-6 水平較治療前均降低，觀察組IL-1、IL-6 降低程度明顯大于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定能夠下調(diào)HFrEF 患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)水平。據(jù)報道[14]，心衰始于心肌損傷，心肌損傷后心室會發(fā)生病理性重塑，從而出現(xiàn)左心室擴大，心功能降低。NT-proBNP、cTnⅠ為常見的心肌損傷指標，NT-proBNP 為人體重要的心臟激素，主要由心肌細胞分泌，能夠反映左室舒張功能和心肌損傷程度，與心衰病情程度及預后有密切關(guān)系。當心衰發(fā)生時心室容量負荷增大，心肌受到牽張，心肌擴張而快速合成NT-proBNP 并釋放入血，且NT-proBNP 分泌量隨心肌損傷程度的增加而增加[15]。cTnⅠ為心肌細胞特有抗原，其水平異常升高能夠反映心肌損傷程度，對心衰的早期篩選和病情判斷有重要意義[16]。本研究中，治療后兩組NT-proBNP 和cTnⅠ較治療前顯著降低，觀察組NTproBNP 和cTnⅠ低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定能夠改善HFrEF 患者心肌損傷，這與許旭東等[17]和孫云飛[18]得到的沙庫巴曲纈沙坦/伊伐布雷定可改善心衰患者心肌損傷指標水平的結(jié)論相似。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合伊伐布雷定治療HFrEF的療效較好，能夠改善患者心功能，下調(diào)炎癥介質(zhì)水平，減輕患者心肌損傷，不良反應較少，但其作用機制有待進一步研究。