老年腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)血管性認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子研究

王玉慧，趙 芳，王 璦，張 潔

腦動(dòng)脈粥樣硬化作為一種因脂質(zhì)沉積、纖維組織增生及炎性浸潤(rùn)而累及全身大、中型彈性和肌性動(dòng)脈的慢性疾病，可以導(dǎo)致多種類型的腦卒中，增加患者致殘率及死亡率［1-2］。血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）是腦血管病引起的一組認(rèn)知損傷性臨床綜合征［3］。目前臨床關(guān)于VCI的治療手段十分有限，因而對(duì)于早期如何識(shí)別VCI患者，以及時(shí)采取相關(guān)預(yù)防措施來(lái)延緩癡呆的發(fā)生發(fā)展顯得極其重要［4］。既往研究除了認(rèn)為慢性腦血流灌注不足是VCI的發(fā)病機(jī)制之一外，還認(rèn)為各種環(huán)境因素及腦血管損傷及修復(fù)情況均可能引起VCI，但還需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)［5］。本研究探討老年腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 回顧性分析2016年1月～2020年12月在青島市市立醫(yī)院接受治療的160例腦動(dòng)脈粥樣硬化患者，按照其有無(wú)繼發(fā)VCI將其分為VCI組（64例）和非VCI組（86例），兩組患者均在本院接受常規(guī)基礎(chǔ)藥物治療；為確?；颊唠[私，所有資料均未泄露給研究以外人員。

納入標(biāo)準(zhǔn)（1）參照《腦動(dòng)脈粥樣硬化篩查規(guī)范（2014版）》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①合并≥2項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素（脂代謝異常、高血壓、糖尿病、吸煙、遺傳、年齡、大量飲酒、肥胖、運(yùn)動(dòng)、高同型半胱氨酸）或1項(xiàng)危險(xiǎn)因素且伴有明確癥狀；②頸動(dòng)脈聽(tīng)診陽(yáng)性，雙臂血壓差＞20 mmHg或者ABI＜0.9；③頸動(dòng)脈超聲見(jiàn)CIMT增厚、斑塊形成、血管狹窄及閉塞。①＋③或3項(xiàng)均有則診斷為腦動(dòng)脈粥樣硬化，所有患者經(jīng)影像學(xué)及生化檢查被確診，且VCI組患者符合《血管性認(rèn)知功能損害的專家共識(shí)》對(duì)VCI的診斷［6-7］；（2）年齡60～85歲；（3）患者臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)（1）腦外傷、顱腦占位性病變、感染性疾病等；（2）因腦卒中入院，且患者已缺乏行動(dòng)自理能力；（3）伴有惡性腫瘤且預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月；（4）因文化程度過(guò)低而缺乏基本文字理解能力；（5）既往存在阿爾茲海默癥等引起癡呆的疾病或長(zhǎng)期使用抗精神障礙類藥物；（6）不能配合完成磁共振腦灌注成像檢查的患者。

1.2方法 （1）人口學(xué)資料收集：對(duì)患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、合并癥、不良嗜好、腦白質(zhì)病變情況等資料進(jìn)行調(diào)查記錄；合并癥包括高血壓（在未用抗壓藥的情況下收縮壓≥140 mmHg或（和）舒張壓≥90 mmHg，或既往有高血壓目前正使用抗高血壓藥）、糖尿?。崭轨o脈血糖水平≥7.0 mmol/L或飯后2 h血糖≥11.1 mmol/L）、高脂血癥（空腹靜脈血血清總膽固醇＞5.2 mmol/L或甘油三酯＞1.69 mmol/L）；不良嗜好包括吸煙（既往或現(xiàn)在平均每天抽1支以上香煙）和酗酒（每日飲白酒＞30 g或啤酒＞150 ml，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年）；采用Philips Achieva 3.0 T磁共振進(jìn)行腦白質(zhì)疏松判斷，行T1 Flair、T1WI及T2WI掃描，設(shè)置參數(shù)：層厚、層距分別5、6.5 mm，T1WI（TR 2 540 ms，TE 9.8 ms），T2WI（TR 4 500 ms，TE 84 ms），F(xiàn)lair：TR 8 000 ms，TE 94 ms。腦白質(zhì)疏松分級(jí)參考Fazekas量表，包括1、2、3級(jí)，分別對(duì)應(yīng)點(diǎn)狀異常高信號(hào)、斑片狀異常高信號(hào)、片狀及不規(guī)則狀異常高信號(hào)。（2）血液指標(biāo)采集：患者入院時(shí)均抽取空腹靜脈血5 ml，離心后采取放射免疫法檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1（ET-1），采取酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平（VEGF），儀器為美國(guó)貝克曼公司Unicel Dxc 600全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑盒。（3）分組方式：在患者出院前對(duì)其以簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）［8］評(píng)估結(jié)果，以26分為界值，由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員（對(duì)本次研究不知情）在單獨(dú)、安靜環(huán)境中對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，使患者在良好情緒狀態(tài)下保持注意力集中，將評(píng)分＜26分患者納入VCI組，將評(píng)分≥26分患者納入非VCI組。

1.3觀察指標(biāo) （1）比較兩組患者性別、年齡、BMI、合并癥、不良嗜好、腦白質(zhì)病變情況及ET-1、VEGF水平。（2）利用ROC曲線分析ET-1、VEGF預(yù)測(cè)患者繼發(fā)VCI的價(jià)值。（3）將兩組有差異信息納入logistic回歸分析模型，進(jìn)行量化賦值明確腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的危險(xiǎn)因素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，利用ROC曲線分析ET-1、VEGF預(yù)測(cè)患者繼發(fā)VCI的價(jià)值，多因素分析采取非條件logistic逐步回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的影響因素分析 VCI組年齡≥70歲、合并糖尿病、合并高脂血癥、吸煙、腦白質(zhì)病變患者比例及ET-1水平顯著高于非VCI組，VEGF水平顯著低于非VCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的影響因素分析［例（%），±s］

表1 腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的影響因素分析［例（%），±s］

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2.2ET-1、VEGF預(yù)測(cè)患者繼發(fā)VCI的ROC曲線分析 ET-1、VEGF預(yù)測(cè)患者繼發(fā)VCI的ROC曲線下面積分別為0.823、0.784，見(jiàn)表2。

表2 ET-1、VEGF預(yù)測(cè)老年腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的ROC曲線分析

2.3腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的多因素logistic回歸分析 將有差異變量納入logistic回歸分析模型，并進(jìn)行量化賦值。最后經(jīng)logistic回歸性分析證實(shí)年齡≥70歲、合并糖尿病、合并高脂血癥、吸煙、腦白質(zhì)病變、ET-1≥79.245 pg/ml、VEGF＜202.240 pg/ml是腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的多因素logistic回歸分析

3 討論

VCI主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力、記憶力及日常生活能力等認(rèn)知方面的損害，且可能與血管性病灶破壞了和記憶相關(guān)的海馬-內(nèi)側(cè)顳葉-皮層下功能通路有關(guān)［9］。VCI的概念雖然已提出二十多年，但其治療方法一直未得到突破性進(jìn)展，目前主要通過(guò)控制血管性危險(xiǎn)因素及應(yīng)用改善認(rèn)知功能的藥物來(lái)減緩病情進(jìn)展，包括抗谷氨酸和膽堿類藥物、益智藥、抗血栓藥物等，但其臨床療效較不滿意［10］。因而本研究對(duì)腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，期望通過(guò)對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防從而延遲或阻止腦動(dòng)脈粥樣硬化患者VCI的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，VCI組年齡≥70歲、合并糖尿病、合并高脂血癥、吸煙、腦白質(zhì)病變患者比例及ET-1水平顯著高于非VCI組，VEGF水平顯著低于非VCI組，提示高齡、糖尿病、高脂血癥、吸煙、腦白質(zhì)病變、ET-1水平升高、VEGF水平降低均有可能引起腦動(dòng)脈粥樣硬化患者發(fā)生VCI。杜怡峰［11］的研究表明，老年人身體各項(xiàng)技能處于退化狀態(tài)，而腦動(dòng)脈粥硬化會(huì)加重機(jī)能損傷，從而增加癡呆發(fā)生率。年齡增長(zhǎng)、動(dòng)脈硬化及血管狹窄使腦組織長(zhǎng)期處于低灌注狀態(tài)，加上老年患者通常伴有腦萎縮，腦內(nèi)神經(jīng)元之間的突觸聯(lián)系不斷減少，腦接受刺激后產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)隨之減少，因而更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙［12］。

合并糖尿病患者通常因?yàn)闄C(jī)體血糖長(zhǎng)期處于升高狀態(tài)從而引起機(jī)體代謝紊亂，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，造成神經(jīng)元損傷；糖脂代謝異常會(huì)導(dǎo)致微血管基底膜增厚、脂肪變性，影響大腦組織細(xì)胞血供，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞大量凋亡［13］。同糖尿病患者對(duì)大腦供血的影響機(jī)制相似，血脂升高會(huì)引起脂質(zhì)成分在血管壁沉積，改變血管內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，使得葡萄糖、氧等運(yùn)輸受到障礙，引起神經(jīng)細(xì)胞壞死及腦血管病的發(fā)生［14］。吸煙是加劇血管損害的重要因素之一，香煙煙霧中包含的一氧化碳、尼古丁、焦油等有害物質(zhì)在進(jìn)入人體后可引起機(jī)體缺氧、血管損傷、神經(jīng)系統(tǒng)受損，進(jìn)而增加VCI發(fā)生概率［15］。本組研究中腦白質(zhì)病變一般表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松，長(zhǎng)期腦血管病變會(huì)引起腦白質(zhì)慢性缺血，造成髓鞘脫失和膠質(zhì)增生。而馮巧嬋等［16］的研究也表明，腦白質(zhì)脫髓鞘病變可明顯引起認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，并逐漸演變?yōu)榘V呆，與本次研究相符。

ET-1通常由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等多種中樞神經(jīng)細(xì)胞合成，能通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，引起腦供血不足，增加神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［17］。ET-1水平的增高可能由腦缺血、缺氧刺激引起，高濃度ET-1使得皮層下小動(dòng)脈強(qiáng)烈持久收縮，使得腦血流量快速下降，同時(shí)其亦可直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，刺激興奮性氨基酸釋放而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起神經(jīng)細(xì)胞死亡，激活細(xì)胞膜上磷脂酶A2和磷脂酶C時(shí)能產(chǎn)生大量花生四烯酸，引起腦細(xì)胞水腫、變形、壞死。VEGF能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖與分化，進(jìn)而維持神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)再生。腦組織缺血缺氧后，低氧誘導(dǎo)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞大量表達(dá)VEGF，通過(guò)誘導(dǎo)新生血管生成來(lái)對(duì)抗組織缺氧性壞死、減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、防止腦細(xì)胞萎縮和退化，但其表達(dá)的降低則會(huì)嚴(yán)重影響其對(duì)神經(jīng)細(xì)胞和血管的修復(fù)作用，進(jìn)而增加VCI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［18］。

綜上，年齡≥70歲、合并糖尿病、合并高脂血癥、吸煙、腦白質(zhì)病變、ET-1≥79.245 pg/ml、VEGF＜202.240 pg/ml是腦動(dòng)脈粥樣硬化患者繼發(fā)VCI的危險(xiǎn)因素，需要臨床醫(yī)師保持對(duì)上述指標(biāo)的密切關(guān)注，并采取積極防護(hù)措施以減少VCI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。