鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合卡維地洛治療心絞痛的療效及心功能的影響

孫 瑜，李 慧，趙智儒

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一種典型表現(xiàn)形式為心絞痛，患者表現(xiàn)為心前區(qū)悶痛、壓榨性疼痛，可向頸部放射，并且可呈現(xiàn)持續(xù)反復(fù)的發(fā)作［1］。其中微血管性心絞痛是心絞痛患者中的重要分型，患者有典型的勞力型心絞痛癥狀和運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽性以及冠狀動(dòng)脈血流儲備降低等特點(diǎn)［2］。隨著工作壓力的增加、不良生活習(xí)慣的養(yǎng)成以及人口老齡化的加快，微血管性心絞痛發(fā)病率持續(xù)升高，嚴(yán)重危害患者的生命健康［3］。既往常規(guī)的西醫(yī)治療主要是以硝酸酯類、血管緊張素受體阻斷劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等對患者進(jìn)行治療干預(yù)。以減慢患者心率，降低血壓，減低心肌收縮力和耗氧量，從而緩解心絞痛的發(fā)作?？ňS地洛也是臨床常用的心絞痛治療藥物，具有鈣離子通道阻斷、α1受體、β受體阻斷作用，在心絞痛患者中有良好的應(yīng)用［4-6］。但隨著臨床應(yīng)用報(bào)道的增多，雖然單純卡維地洛治療能夠迅速緩解患者的心絞痛癥狀，但也存在著停藥后復(fù)發(fā)、病情反復(fù)、遷延不愈等問題，如何進(jìn)一步提高心絞痛患者的治療效果已成為臨床研究關(guān)注的重點(diǎn)方向［7］。鹽酸伊伐布雷定是一種新型的If離子通道抑制劑，既往研究表明該藥在心力衰竭、心絞痛等心血管疾病治療中有良好效果［7］。為此，本研究中對心絞痛患者給予鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合卡維地洛進(jìn)行治療干預(yù)，綜合評估對患者的治療效果及心功能指標(biāo)的影響。

1 對象與方法

1.1對象 選取2019年8月～2021年8月北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院收治的244例老年心絞痛患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)診斷確診為心絞痛，符合《急性冠狀動(dòng)脈綜合征急診快速診療指南》［8］中關(guān)于心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；均為年齡≥60歲的老年患者；患者對本研究治療藥物卡維地洛、鹽酸伊伐布雷定片等無禁忌證；患者基礎(chǔ)數(shù)資料完整；患者或其家屬對研究內(nèi)容知情并自愿參與本項(xiàng)研究；研究方案經(jīng)北京市東城區(qū)第一人民醫(yī)院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者合并其他心腦血管系統(tǒng)疾病；患者合并嚴(yán)重的心肝腎功能不全；全身性的炎癥感染疾病患者；未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案的患者；中途因各種原因終止治療的患者；觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)有缺項(xiàng)或丟失的患者。244例患者隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對照組，各122例，組間一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 對照組以常規(guī)西藥治療，患者口服阿司匹林腸溶片（拜耳公司，國藥準(zhǔn)字J20171021，規(guī)格：100 mg），1片/次，1次/d；口服阿托伐他汀鈣片（浙江樂普藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20133127，規(guī)格：10 mg），1片/次，1次/d；口服硝酸異山梨酯片（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H31021370，規(guī)格：5 mg），2片/次，3次/d；口服酒石酸美托洛爾片（常州四藥制藥，國藥準(zhǔn)字H32025167，規(guī)格：100 mg），1片/次，2次/d；以卡維地洛片（福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥，國藥準(zhǔn)字H20052427，規(guī)格：12.5 mg）口服，2片/次，1次/d。觀察組以鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合卡維地洛治療，以鹽酸伊伐布雷定片（法國施維雅藥廠，國藥準(zhǔn)字H20120088，規(guī)格：5 mg）口服，1片/次，2次/d。患者以4周為1個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.3評價(jià)指標(biāo)

1.3.1臨床療效比較 療效判定參照《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識》制定，顯效：患者的心絞痛癥狀完全消失，疼痛程度和發(fā)作頻率顯著降低，運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果為陰性；有效：心絞痛癥狀有顯著改善，心絞痛發(fā)作頻率和心絞痛引起的疼痛程度減輕，運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果顯著改善；無效：治療后患者的各項(xiàng)癥狀、體征指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)結(jié)果均未改善?？傆行?顯效%＋有效%［10］。

1.3.2心功能指標(biāo)比較 于治療開始前1天、治療結(jié)束后1天采用DW-T6型多功能彩色多普勒超聲診斷儀（深圳華俠健康醫(yī)療科技有限公司）對兩組患者治療前后的心功能指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、每搏輸出量（stroke volume，SV）、QT間期離散程度（dispersion degree of QT interval，QTd）、左室舒張末徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）進(jìn)行測量比較。

1.3.3冠狀動(dòng)脈血流儲備功能指標(biāo)比較 于治療開始前1天、治療結(jié)束后1天采用DW-T6型多功能彩色多普勒超聲診斷儀（深圳華俠健康醫(yī)療科技有限公司）對兩組患者治療前后的冠狀動(dòng)脈血流儲備功能指標(biāo)包括冠狀動(dòng)脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）、血流儲備分?jǐn)?shù)（blood flow reserve fraction，F(xiàn)FR）、峰 值 血 流 速 度 （peak blood flow velocity，CFV），并進(jìn)行組別比較。

1.3.4血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 采集患者治療前后的血液樣本，以3K-10型多功能離心機(jī)（美國西格瑪公司）離心，轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑5 cm、離心15 min得到血清上清液標(biāo)本。采用放射免疫分析法檢測患者的血管內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）和一氧化氮（nitric oxide，NO）水平，計(jì)算ET-1/NO，檢測儀器為Edx1800b型放射免疫分析儀（深圳邁瑞醫(yī)療），試劑盒由北京百賽生物科技公司提供。

1.3.5治療安全性比較 記錄比較兩組患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉腹痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、關(guān)節(jié)痛、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布和方差齊性規(guī)律以（x±s）表示，組間就采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1總有效率比較 觀察組顯效67例（54.92%）、有效48例（39.34%）、無效7例（5.74%），總有效率為94.26%（115/122）；對照組顯效58例（47.54%）、有效40例（32.79%）、無效24例（19.67%），總有效率為80.33%（98/122），觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2心功能指標(biāo)比較 治療后觀察組LVEF、SV均高于對照組，LVEDD、QTd均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義例（P＜0.05），見表1。

表1 兩組老年心絞痛患者心功能指標(biāo)比較例（±s）

表1 兩組老年心絞痛患者心功能指標(biāo)比較例（±s）

注：與同組患者治療前對比，a P＜0.05

?

2.3冠狀動(dòng)脈血流儲備功能指標(biāo)水平比較 治療后觀察組冠狀動(dòng)脈血流儲備功能指標(biāo)包括CFR、FFR、CFV水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組老年心絞痛患者冠狀動(dòng)脈血流儲備功能指標(biāo)水平比較（±s）

表2 兩組老年心絞痛患者冠狀動(dòng)脈血流儲備功能指標(biāo)水平比較（±s）

注：與同組患者治療前對比，a P＜0.05

?

2.4血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較 治療后觀察組NO高于對照組，ET-1、ET-1/NO均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組老年心絞痛患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組老年心絞痛患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較（±s）

注：與同組患者治療前對比，a P＜0.05

?

2.5治療安全性比較 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為11.48%（14/122）、8.20%（10/122），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

心絞痛發(fā)生的直接原因是心肌供血的絕對或相對不足，而影響心肌供血的因素有很多，如血管內(nèi)血栓栓塞性物質(zhì)的形成、冠狀動(dòng)脈血流儲備能力降低、血管內(nèi)皮功能異常、血液黏度增加、血脂代謝物水平的升高以及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成等，以及其他血管痙攣、心肌耗氧量增加等因素，都可誘發(fā)微血管性心絞痛的發(fā)生［10］。目前常規(guī)的治療方法為西藥對癥治療，其中硝酸酯類藥物可迅速緩解患者的發(fā)作癥狀；而β受體阻斷劑如美托洛爾應(yīng)用通過減慢心率，降低血壓，減低心肌收縮力和耗氧量，從而緩解心絞痛的發(fā)作；阿司匹林則是從抗血小板聚集、血栓形成及鎮(zhèn)痛的角度發(fā)揮作用；阿托伐他汀鈣以其調(diào)血脂改善血流動(dòng)力學(xué)對心絞痛患者發(fā)揮治療作用。

鹽酸伊伐布雷定是一種新型的If離子通道抑制劑，既往研究表明該藥在心力衰竭、心絞痛等心血管疾病治療中有良好效果［12］。本研究中觀察組患者加用鹽酸伊伐布雷定治療，患者的臨床療效有進(jìn)一步的提升，表明該藥對于心絞痛患者有良好的治療效果。這是因?yàn)辂}酸伊伐布雷定是一種全新作用機(jī)制的心絞痛治療藥物，是目前唯一的基于高選擇性If離子通道抑制劑，在發(fā)揮作用的過程中能夠阻斷患者的竇房結(jié)起搏電流If通道，進(jìn)而導(dǎo)致連續(xù)動(dòng)作電位因心臟舒張去極化而增加時(shí)間間隔，進(jìn)而降低患者的心率，從而發(fā)揮較好的抗心絞痛的作用，并且對患者的對房室傳導(dǎo)功能無影響［13］。既往應(yīng)用觀察顯示，鹽酸伊伐布雷定特別適用于在經(jīng)過鈣離子通道阻滯劑、β受體阻斷劑治療后效果不佳的患者［14］。在本研究中觀察組治療后的心功能指標(biāo)包括LVEF、SV均高于對照組，LVEDD、QTd均低于對照組，表明鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合卡維地洛治療對于心絞痛患者有良好的治療效果。

心絞痛發(fā)病的典型特征是冠狀動(dòng)脈血流儲備功能的降低，本研究中觀察組治療后的冠狀動(dòng)脈血流儲備功能指標(biāo)CFR、FFR、CFV水平均高于對照組，表明鹽酸伊伐布雷定的應(yīng)用能提高微血管性心絞痛患者的冠狀動(dòng)脈血流儲備［15］。血管內(nèi)皮功能異常是微血管性心絞痛發(fā)生的一個(gè)重要原因，ET-1和NO是評估患者血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)，ET-1水平的升高提示患者的血管功能受到嚴(yán)重的損傷，處于異常狀態(tài)，在心絞痛患者中ET-1呈現(xiàn)高表達(dá)；而NO則是一種較強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)，在心絞痛患者發(fā)病過程中由于心絞痛的發(fā)作，心血管處于收縮和痙攣狀態(tài)，此時(shí)NO處于低表達(dá)水平［16］。本研究中觀察組治療后的NO高于對照組，ET-1、ET-1/NO均低于對照組，表明鹽酸伊伐布雷定的應(yīng)用能夠改善患者的血管內(nèi)皮功能。治療安全性評估中，觀察組增加鹽酸伊伐布雷定治療，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，提示該聯(lián)合治療的安全性良好。

綜上所述，鹽酸伊伐布雷定聯(lián)合卡維地洛治療心絞痛的療效顯著，能夠改善患者的心功能，提升患者的冠狀動(dòng)脈血流儲備，改善患者的血管內(nèi)皮功能，治療安全性良好，可臨床推薦。