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    鼠尾草酸藥理活性及作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-03-23 10:30:08呂洪樂
    交通醫(yī)學(xué) 2022年6期
    關(guān)鍵詞:鼠尾草活化氧化應(yīng)激

    呂洪樂

    (天津港口醫(yī)院藥劑科,天津 300456)

    鼠尾草酸(carnosic acid,CA)是從迷迭香(rosmarinus officinalis)、鼠尾草(salvia officinalis)等唇形科植物分離得到的多酚雙萜化合物,呈無色至淡黃色粉末晶體狀,分子式C20H28O4,分子量332.4339,易溶于油脂,不溶于水。大量研究證實(shí),鼠尾草酸在心腦血管保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、抗氧化、抗炎和抗菌等方面具有廣泛生物活性。本文對(duì)近10年來鼠尾草酸的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 心腦血管保護(hù)作用

    鼠尾草酸對(duì)心腦血管具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、抗炎癥相關(guān)。鼠尾草酸增強(qiáng)氧化應(yīng)激通路內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial Nitric oxide synthase,eNOS)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-5(extracellular signal-regulated kinase-5,ERK5)、人血紅素氧化酶(heme oxygenase-1,HOX-1)、Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1(kelch-like ECH-associated protein 1,KEAP1)、核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2 related factor 2,Nrf2)、瞬時(shí)受體電位香草素受體4(transient receptor potential vanilloid 4,TRPV4)、分裂原活化抑制劑(mitogen-activated inhibitor,MEK5)及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase,AKT)的表達(dá),降低TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-1β、IL-6等促炎癥細(xì)胞因子水平[1-2],抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,降低基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP-9)的表達(dá),阻止咬合蛋白(Occludin)、閉合蛋白(Claudin-5)和閉鎖小帶蛋白(ZO-1)的降解[3],緩解急性腦缺血缺氧、血栓、心律失常,減弱蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦水腫和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。鼠尾草酸可明顯縮小腦梗死面積,抑制血小板聚集,延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT),降低纖維蛋白原(FIB)含量,抑制大腦中動(dòng)脈阻斷引起的局灶性腦缺血[4]。鼠尾草酸通過調(diào)節(jié)Bcl-2及Bax表達(dá),進(jìn)而抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeablity transition pore,mPTP)開放并激活下游凋亡信號(hào),減輕心肌缺血再灌注損傷,對(duì)缺血再灌注心肌具有保護(hù)作用[5]。

    鼠尾草酸能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO),減少血管緊張素(AT-II)生成[6],抑制IL-1β誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM-1)、E選擇素(E-selectin)等的表達(dá),抑制NF-κB亞基p65和p50的核轉(zhuǎn)位,降低單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附,從而阻斷動(dòng)脈粥樣硬化早期形成過程[7]。此外,鼠尾草酸能通過調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體/絲裂原活化蛋白激酶(epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase,EGFR/MAPK)通路及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)抑制脂肪積聚[8],改善胰島素抵抗[9],與α-淀粉酶結(jié)合形成可逆的酶-抑制劑復(fù)合物,引起變構(gòu)調(diào)節(jié),降低酶催化活性,抑制餐后血糖濃度升高[10-11]。以上研究結(jié)果提示鼠尾草酸對(duì)心血管保護(hù)作用的靶點(diǎn)較多,特別是抑制氧化應(yīng)激、修復(fù)內(nèi)皮功能損傷方面具有廣闊的開發(fā)利用空間。

    2 神經(jīng)保護(hù)作用

    鼠尾草酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要包括抑制神經(jīng)損傷、抗抑郁、緩解神經(jīng)退行性疾病、減輕神經(jīng)病理性疼痛等方面[12]。研究表明,鼠尾草酸主要對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、脊髓損傷具有保護(hù)作用[13-14],其機(jī)制與下調(diào)Caspase-3 mRNA表達(dá)有關(guān)[15-16]。此外,鼠尾草酸通過激活Nrf2通路,上調(diào)谷胱甘肽-谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione-glutathione peroxidase 4,GSH-GPX4)軸,增加重組人鐵蛋白重鏈(fer ritin heavy polypeptide 1,F(xiàn)TH 1)和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin,F(xiàn)pn)的表達(dá),從而提高細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化能力,增加存活的神經(jīng)元細(xì)胞,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[17]。

    鼠尾草酸可明顯改善慢性不可預(yù)見性抑郁模型大鼠的行為學(xué)表現(xiàn),調(diào)節(jié)脂聯(lián)素/成纖維素細(xì)胞生長(zhǎng)因子9(adiponectin/fibroblast growth factor 9,ADPN/FGF 9)通路[18]、FGF-9及其受體FGFR-3通路[19],增加杏仁核部位5-羥色胺(5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)和海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)含量,提高杏仁核部位5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性[20]。

    鼠尾草酸緩解神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制主要是保護(hù)海馬及多巴胺神經(jīng)元[21],抑制Caspase-3異常升高[22-23],降低衰老相關(guān)分子p53、p21和p16蛋白水平,改善氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的胚肺二倍體成纖維細(xì)胞早熟型衰老,并抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)生成、氧化應(yīng)激和炎癥因子水平,延緩早熟性細(xì)胞衰老,明顯改善空間記憶能力[24-25]。

    鼠尾草酸能有效減輕神經(jīng)病理性疼痛,其機(jī)制是活化脊髓沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator 1,Sirt 1)以及下調(diào)p66shc蛋白表達(dá)[26]。MAIONE等[27]研究發(fā)現(xiàn),鼠尾草酸作用于微粒體前列腺素E2合成酶-1(microsomal prostaglandin E synthase-1,MPGES-1)和5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX),從而抑制活化的人原代單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中二十烷類生物合成,緩解炎性疼痛。以上研究表明鼠尾草酸在抑制急性和退行性神經(jīng)病變中均有顯著作用,為臨床治療提供新思路。

    3 抗腫瘤作用

    鼠尾草酸能抑制肝癌細(xì)胞HepG2和SMMC-7721增殖,誘導(dǎo)G2/M期阻滯,激活Caspase-3、-8、-9的酶活力以及聚ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)片段化,誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)活性氧積累,降低線粒體膜電位,促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體內(nèi)膜釋放到細(xì)胞質(zhì)[28]。同時(shí)降低細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,逆轉(zhuǎn)線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential,MMP)耗散,降低抗凋亡蛋白Bcl-2,提高促凋亡蛋白Bax和Bad表達(dá)量來誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡[29]。鼠尾草酸還作用于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinases/protein kinase B,PI3K/Akt)和MAPK信號(hào)通路,抑制雷帕霉素機(jī)械靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)、NF-κB、Akt和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)磷酸化,促進(jìn)p38和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)磷酸化,從而誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡[30-33]。鼠尾草酸通過調(diào)控腺苷酸激活蛋白激酶α1/沉默信息調(diào)節(jié)因子1(AMP-activated protein kinase/silent information regulator 1,AMPKα1/SIRT1) 信號(hào)通路,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子SMAD 3的乙?;?,從而抑制Ⅰ型膠原蛋白基因α2(1-collagen geneα2,COL1A2)轉(zhuǎn)錄,對(duì)抗肝纖維化損傷[34-35]。

    鼠尾草酸能抑制人白血病細(xì)胞HL-60增殖,阻滯于G0/G1期,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其機(jī)制在體外是激活Caspase-9,抑制Bad磷酸化,促進(jìn)p27表達(dá),在體內(nèi)是活化Caspase-3,增強(qiáng)磷酸酶基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,F(xiàn)TEN)和p27表達(dá)[36]。鼠尾草酸還可抑制糖酵解途徑關(guān)鍵酶,減少能量來源,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,同時(shí)改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的調(diào)控分子,引起細(xì)胞分化和凋亡,達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的[37]。

    鼠尾草酸能抑制人黑素瘤細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖,增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的抗腫瘤效果,其機(jī)制可能與抑制β-連環(huán)蛋白(β-catenin)活性、下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和P-糖蛋白(P-gp)表達(dá)[38],引起G1期阻滯有關(guān)[39]。鼠尾草酸導(dǎo)致肺癌細(xì)胞凋亡,抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,可能與激活Cas-pase-3/PARP信號(hào)通路有關(guān)[40-41]。鼠尾草酸可以通過多條信號(hào)通路在細(xì)胞周期各環(huán)節(jié)抑制腫瘤細(xì)胞增殖或促進(jìn)凋亡,有望成為新型化療藥物。

    4 抗炎作用

    鼠尾草酸能顯著抑制NF-κB配體受體激活劑(receptor activator of NF-κB Ligand,RANKL)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)誘導(dǎo)的p38 MAPK活性,抑制NF-κB磷酸化[42],作用于免疫球蛋白Fc段受體FcεRI-kit通路,降低TNF、IL-13、細(xì)胞趨化因子ccl 1和ccl 3,阻斷早期肥大細(xì)胞活化,從而抑制炎癥反應(yīng)[43]。同時(shí)有研究證明,鼠尾草酸通過降低NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎性體活性,抑制TNF-α表達(dá),減弱巨噬細(xì)胞中內(nèi)毒素誘導(dǎo)的NO/RNS產(chǎn)生而抑制巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥[44],并上調(diào)Nrf2轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而下調(diào)TNF-α和NO炎癥反應(yīng)。此外,鼠尾草酸通過核易位和增加抗氧化基因表達(dá)來激活Nrf2,抑制脂多糖誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子水平升高[45]。

    鼠尾草酸可明顯改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀,可能與抑制NF-κB信號(hào)通路和炎癥反應(yīng)相關(guān)[46]。鼠尾草酸在體外能抑制破骨細(xì)胞的形成和骨吸收,在體內(nèi)能治療性保護(hù)關(guān)節(jié)破壞,其機(jī)制是抑制TNF-ɑ、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17及MMP-3等促炎細(xì)胞因子表達(dá)和RANKL的產(chǎn)生,導(dǎo)致活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor-activated T cell 1,NFATc 1)下調(diào)[47]。鼠尾草酸還抑制NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,降低IL-1β、IL-6和TNF-α及MMP-9的表達(dá),阻止緊密連接蛋白o(hù)ccludin、claudin-5及ZO-1的降解,從而減弱蛛網(wǎng)膜下腔出血后的神經(jīng)炎癥反應(yīng),明顯改善神經(jīng)功能[48]。鼠尾草酸通過脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)通路,組織細(xì)胞釋放NO、前列腺素E2(PGE2)及由革蘭陰性菌源脂多糖激活的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR 4)配體,對(duì)抗皮膚炎癥反應(yīng)[49]。CA在抑制細(xì)胞炎癥中發(fā)揮作用,有利于新型抗炎藥物的研發(fā)。

    5 抗氧化作用

    體外研究發(fā)現(xiàn),鼠尾草酸苯環(huán)上C7和C8位2個(gè)酚羥基活性最高,C7酚羥基活性略低于C8。鼠尾草酸對(duì)油酸甲酯游離脂肪酸、酸價(jià)和自由基抑制作用的效果略好于特丁基對(duì)苯二酚(tert-butyl hydroquinone,TBHQ),鼠尾草酸更能降低油酸甲酯非共軛C=C鍵化合物、含C-H鍵順式雙鍵物質(zhì)與反式雙鍵物質(zhì)、亞甲基與甲基化合物以及含C=O鍵特征基團(tuán)和化學(xué)鍵的紅外吸收峰強(qiáng)度[50]。鼠尾草酸能抑制過氧化物和共軛二烯類物質(zhì)的生成、抑制不飽和脂肪酸含量下降、減緩1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)和2,2′氨基-二(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸-6)銨鹽(ABTS)自由基清除率的下降速率[51]。

    體內(nèi)研究顯示,鼠尾草酸能阻斷DNA氧化損傷過程中硫代巴比妥酸反應(yīng)物(thiobarbituric acid reactive substance,TBARS)的生成和pBR322質(zhì)粒DNA鏈斷裂,上調(diào)血紅素加氧酶-1(HO-1)表達(dá),抑制牛血清白蛋白中3-硝基酪氨酸的生成,顯著抑制細(xì)胞分泌NO,增加血清和肝臟中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶活力和谷胱甘肽含量,增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力[52]。鼠尾草酸還能活化細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng),如Nrf2-Keap1、Sirt1等信號(hào)通路,清除活性氧,同時(shí)抑制其他促進(jìn)氧化應(yīng)激的信號(hào)通路,如NF-κB、糖基化終末產(chǎn)物(AGE)等,最終減緩甚至阻止氧化應(yīng)激[53]。鼠尾草酸作為天然抗氧化劑,在工業(yè)生產(chǎn)中已廣泛應(yīng)用,也為生物體內(nèi)的藥理研究提供可行性依據(jù),鼠尾草酸有望成為潛在的新型抗氧化藥物。

    6 抗菌作用

    研究表明,鼠尾草酸對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有抑制作用,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用更強(qiáng)[54]。對(duì)表皮葡萄球菌的抑制作用強(qiáng)于對(duì)金黃色葡萄球菌,對(duì)大腸桿菌最小殺菌濃度最低[55]。在體外較低濃度鼠尾草酸(4μg/mL)能顯著抑制肺炎鏈球菌溶血素(pneumolysin,PLY)介導(dǎo)的溶血活性,經(jīng)鼠尾草酸預(yù)處理后PLY對(duì)細(xì)胞損傷程度顯著降低,且呈劑量依賴性。經(jīng)鼠尾草酸治療后肺炎鏈球菌感染小鼠存活率達(dá)40%。蛋白印跡實(shí)驗(yàn)和蛋白寡聚化抑制試驗(yàn)證明,鼠尾草酸通過直接抑制PLY的寡聚化來抑制其成孔活性[56]。

    鼠尾草酸對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)臨床分離株有很好的抗菌活性,使得最低抑菌濃度降低4~5倍,殺菌效力提高32~40倍[57]。與苯唑西林鈉或氨芐西林鈉合用時(shí)呈現(xiàn)抗MRSA的相加或協(xié)同作用[58]。另有研究證明,鼠尾草酸能抑制細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性,增強(qiáng)美羅培南對(duì)大腸桿菌zc-yn3的抗菌活性,鼠尾草酸與美羅培南復(fù)配體在美羅培南殺菌作用消失后仍具有殺菌活性。鼠尾草酸通過改變新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶(new delhi metallo-β-lactamase-1,NDM-1)構(gòu)象,導(dǎo)致NDM-1失活,鼠尾草酸作為潛在的NDM-1抑制劑成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)[59]。以上研究提示鼠尾草酸有可能開發(fā)為新型廣譜抗菌藥物或有效的抗菌輔助藥物。

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