• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    鼠尾草酸藥理活性及作用機(jī)制研究進(jìn)展

    2022-03-23 10:30:08呂洪樂
    交通醫(yī)學(xué) 2022年6期
    關(guān)鍵詞:鼠尾草活化氧化應(yīng)激

    呂洪樂

    (天津港口醫(yī)院藥劑科,天津 300456)

    鼠尾草酸(carnosic acid,CA)是從迷迭香(rosmarinus officinalis)、鼠尾草(salvia officinalis)等唇形科植物分離得到的多酚雙萜化合物,呈無色至淡黃色粉末晶體狀,分子式C20H28O4,分子量332.4339,易溶于油脂,不溶于水。大量研究證實(shí),鼠尾草酸在心腦血管保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、抗氧化、抗炎和抗菌等方面具有廣泛生物活性。本文對(duì)近10年來鼠尾草酸的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 心腦血管保護(hù)作用

    鼠尾草酸對(duì)心腦血管具有保護(hù)作用,其機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激、抗凋亡、抗炎癥相關(guān)。鼠尾草酸增強(qiáng)氧化應(yīng)激通路內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial Nitric oxide synthase,eNOS)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-5(extracellular signal-regulated kinase-5,ERK5)、人血紅素氧化酶(heme oxygenase-1,HOX-1)、Kelch樣ECH關(guān)聯(lián)蛋白1(kelch-like ECH-associated protein 1,KEAP1)、核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor E2 related factor 2,Nrf2)、瞬時(shí)受體電位香草素受體4(transient receptor potential vanilloid 4,TRPV4)、分裂原活化抑制劑(mitogen-activated inhibitor,MEK5)及絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine/threonine protein kinase,AKT)的表達(dá),降低TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-1β、IL-6等促炎癥細(xì)胞因子水平[1-2],抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,降低基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP-9)的表達(dá),阻止咬合蛋白(Occludin)、閉合蛋白(Claudin-5)和閉鎖小帶蛋白(ZO-1)的降解[3],緩解急性腦缺血缺氧、血栓、心律失常,減弱蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦水腫和神經(jīng)炎癥反應(yīng)。鼠尾草酸可明顯縮小腦梗死面積,抑制血小板聚集,延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT),降低纖維蛋白原(FIB)含量,抑制大腦中動(dòng)脈阻斷引起的局灶性腦缺血[4]。鼠尾草酸通過調(diào)節(jié)Bcl-2及Bax表達(dá),進(jìn)而抑制線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeablity transition pore,mPTP)開放并激活下游凋亡信號(hào),減輕心肌缺血再灌注損傷,對(duì)缺血再灌注心肌具有保護(hù)作用[5]。

    鼠尾草酸能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮(NO),減少血管緊張素(AT-II)生成[6],抑制IL-1β誘導(dǎo)的細(xì)胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM-1)、E選擇素(E-selectin)等的表達(dá),抑制NF-κB亞基p65和p50的核轉(zhuǎn)位,降低單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附,從而阻斷動(dòng)脈粥樣硬化早期形成過程[7]。此外,鼠尾草酸能通過調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體/絲裂原活化蛋白激酶(epidermal growth factor receptor/mitogen-activated protein kinase,EGFR/MAPK)通路及固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c,SREBP-1c)抑制脂肪積聚[8],改善胰島素抵抗[9],與α-淀粉酶結(jié)合形成可逆的酶-抑制劑復(fù)合物,引起變構(gòu)調(diào)節(jié),降低酶催化活性,抑制餐后血糖濃度升高[10-11]。以上研究結(jié)果提示鼠尾草酸對(duì)心血管保護(hù)作用的靶點(diǎn)較多,特別是抑制氧化應(yīng)激、修復(fù)內(nèi)皮功能損傷方面具有廣闊的開發(fā)利用空間。

    2 神經(jīng)保護(hù)作用

    鼠尾草酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要包括抑制神經(jīng)損傷、抗抑郁、緩解神經(jīng)退行性疾病、減輕神經(jīng)病理性疼痛等方面[12]。研究表明,鼠尾草酸主要對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、脊髓損傷具有保護(hù)作用[13-14],其機(jī)制與下調(diào)Caspase-3 mRNA表達(dá)有關(guān)[15-16]。此外,鼠尾草酸通過激活Nrf2通路,上調(diào)谷胱甘肽-谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathione-glutathione peroxidase 4,GSH-GPX4)軸,增加重組人鐵蛋白重鏈(fer ritin heavy polypeptide 1,F(xiàn)TH 1)和膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin,F(xiàn)pn)的表達(dá),從而提高細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化能力,增加存活的神經(jīng)元細(xì)胞,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[17]。

    鼠尾草酸可明顯改善慢性不可預(yù)見性抑郁模型大鼠的行為學(xué)表現(xiàn),調(diào)節(jié)脂聯(lián)素/成纖維素細(xì)胞生長(zhǎng)因子9(adiponectin/fibroblast growth factor 9,ADPN/FGF 9)通路[18]、FGF-9及其受體FGFR-3通路[19],增加杏仁核部位5-羥色胺(5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)和海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)含量,提高杏仁核部位5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性[20]。

    鼠尾草酸緩解神經(jīng)退行性疾病的作用機(jī)制主要是保護(hù)海馬及多巴胺神經(jīng)元[21],抑制Caspase-3異常升高[22-23],降低衰老相關(guān)分子p53、p21和p16蛋白水平,改善氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的胚肺二倍體成纖維細(xì)胞早熟型衰老,并抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)生成、氧化應(yīng)激和炎癥因子水平,延緩早熟性細(xì)胞衰老,明顯改善空間記憶能力[24-25]。

    鼠尾草酸能有效減輕神經(jīng)病理性疼痛,其機(jī)制是活化脊髓沉默信息調(diào)節(jié)因子(silent information regulator 1,Sirt 1)以及下調(diào)p66shc蛋白表達(dá)[26]。MAIONE等[27]研究發(fā)現(xiàn),鼠尾草酸作用于微粒體前列腺素E2合成酶-1(microsomal prostaglandin E synthase-1,MPGES-1)和5-脂氧合酶(5-lipoxygenase,5-LOX),從而抑制活化的人原代單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中二十烷類生物合成,緩解炎性疼痛。以上研究表明鼠尾草酸在抑制急性和退行性神經(jīng)病變中均有顯著作用,為臨床治療提供新思路。

    3 抗腫瘤作用

    鼠尾草酸能抑制肝癌細(xì)胞HepG2和SMMC-7721增殖,誘導(dǎo)G2/M期阻滯,激活Caspase-3、-8、-9的酶活力以及聚ADP-核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)片段化,誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)活性氧積累,降低線粒體膜電位,促進(jìn)細(xì)胞色素C從線粒體內(nèi)膜釋放到細(xì)胞質(zhì)[28]。同時(shí)降低細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,逆轉(zhuǎn)線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential,MMP)耗散,降低抗凋亡蛋白Bcl-2,提高促凋亡蛋白Bax和Bad表達(dá)量來誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡[29]。鼠尾草酸還作用于磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinases/protein kinase B,PI3K/Akt)和MAPK信號(hào)通路,抑制雷帕霉素機(jī)械靶蛋白(mechanistic target of rapamycin,mTOR)、NF-κB、Akt和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)磷酸化,促進(jìn)p38和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)磷酸化,從而誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡[30-33]。鼠尾草酸通過調(diào)控腺苷酸激活蛋白激酶α1/沉默信息調(diào)節(jié)因子1(AMP-activated protein kinase/silent information regulator 1,AMPKα1/SIRT1) 信號(hào)通路,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子SMAD 3的乙?;?,從而抑制Ⅰ型膠原蛋白基因α2(1-collagen geneα2,COL1A2)轉(zhuǎn)錄,對(duì)抗肝纖維化損傷[34-35]。

    鼠尾草酸能抑制人白血病細(xì)胞HL-60增殖,阻滯于G0/G1期,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,其機(jī)制在體外是激活Caspase-9,抑制Bad磷酸化,促進(jìn)p27表達(dá),在體內(nèi)是活化Caspase-3,增強(qiáng)磷酸酶基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,F(xiàn)TEN)和p27表達(dá)[36]。鼠尾草酸還可抑制糖酵解途徑關(guān)鍵酶,減少能量來源,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,同時(shí)改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的調(diào)控分子,引起細(xì)胞分化和凋亡,達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的[37]。

    鼠尾草酸能抑制人黑素瘤細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖,增強(qiáng)5-氟尿嘧啶的抗腫瘤效果,其機(jī)制可能與抑制β-連環(huán)蛋白(β-catenin)活性、下調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)和P-糖蛋白(P-gp)表達(dá)[38],引起G1期阻滯有關(guān)[39]。鼠尾草酸導(dǎo)致肺癌細(xì)胞凋亡,抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,可能與激活Cas-pase-3/PARP信號(hào)通路有關(guān)[40-41]。鼠尾草酸可以通過多條信號(hào)通路在細(xì)胞周期各環(huán)節(jié)抑制腫瘤細(xì)胞增殖或促進(jìn)凋亡,有望成為新型化療藥物。

    4 抗炎作用

    鼠尾草酸能顯著抑制NF-κB配體受體激活劑(receptor activator of NF-κB Ligand,RANKL)和巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)誘導(dǎo)的p38 MAPK活性,抑制NF-κB磷酸化[42],作用于免疫球蛋白Fc段受體FcεRI-kit通路,降低TNF、IL-13、細(xì)胞趨化因子ccl 1和ccl 3,阻斷早期肥大細(xì)胞活化,從而抑制炎癥反應(yīng)[43]。同時(shí)有研究證明,鼠尾草酸通過降低NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)炎性體活性,抑制TNF-α表達(dá),減弱巨噬細(xì)胞中內(nèi)毒素誘導(dǎo)的NO/RNS產(chǎn)生而抑制巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥[44],并上調(diào)Nrf2轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而下調(diào)TNF-α和NO炎癥反應(yīng)。此外,鼠尾草酸通過核易位和增加抗氧化基因表達(dá)來激活Nrf2,抑制脂多糖誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子水平升高[45]。

    鼠尾草酸可明顯改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀,可能與抑制NF-κB信號(hào)通路和炎癥反應(yīng)相關(guān)[46]。鼠尾草酸在體外能抑制破骨細(xì)胞的形成和骨吸收,在體內(nèi)能治療性保護(hù)關(guān)節(jié)破壞,其機(jī)制是抑制TNF-ɑ、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17及MMP-3等促炎細(xì)胞因子表達(dá)和RANKL的產(chǎn)生,導(dǎo)致活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor-activated T cell 1,NFATc 1)下調(diào)[47]。鼠尾草酸還抑制NF-κB從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核,降低IL-1β、IL-6和TNF-α及MMP-9的表達(dá),阻止緊密連接蛋白o(hù)ccludin、claudin-5及ZO-1的降解,從而減弱蛛網(wǎng)膜下腔出血后的神經(jīng)炎癥反應(yīng),明顯改善神經(jīng)功能[48]。鼠尾草酸通過脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)通路,組織細(xì)胞釋放NO、前列腺素E2(PGE2)及由革蘭陰性菌源脂多糖激活的Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR 4)配體,對(duì)抗皮膚炎癥反應(yīng)[49]。CA在抑制細(xì)胞炎癥中發(fā)揮作用,有利于新型抗炎藥物的研發(fā)。

    5 抗氧化作用

    體外研究發(fā)現(xiàn),鼠尾草酸苯環(huán)上C7和C8位2個(gè)酚羥基活性最高,C7酚羥基活性略低于C8。鼠尾草酸對(duì)油酸甲酯游離脂肪酸、酸價(jià)和自由基抑制作用的效果略好于特丁基對(duì)苯二酚(tert-butyl hydroquinone,TBHQ),鼠尾草酸更能降低油酸甲酯非共軛C=C鍵化合物、含C-H鍵順式雙鍵物質(zhì)與反式雙鍵物質(zhì)、亞甲基與甲基化合物以及含C=O鍵特征基團(tuán)和化學(xué)鍵的紅外吸收峰強(qiáng)度[50]。鼠尾草酸能抑制過氧化物和共軛二烯類物質(zhì)的生成、抑制不飽和脂肪酸含量下降、減緩1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)和2,2′氨基-二(3-乙基-苯并噻唑啉磺酸-6)銨鹽(ABTS)自由基清除率的下降速率[51]。

    體內(nèi)研究顯示,鼠尾草酸能阻斷DNA氧化損傷過程中硫代巴比妥酸反應(yīng)物(thiobarbituric acid reactive substance,TBARS)的生成和pBR322質(zhì)粒DNA鏈斷裂,上調(diào)血紅素加氧酶-1(HO-1)表達(dá),抑制牛血清白蛋白中3-硝基酪氨酸的生成,顯著抑制細(xì)胞分泌NO,增加血清和肝臟中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶活力和谷胱甘肽含量,增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力[52]。鼠尾草酸還能活化細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng),如Nrf2-Keap1、Sirt1等信號(hào)通路,清除活性氧,同時(shí)抑制其他促進(jìn)氧化應(yīng)激的信號(hào)通路,如NF-κB、糖基化終末產(chǎn)物(AGE)等,最終減緩甚至阻止氧化應(yīng)激[53]。鼠尾草酸作為天然抗氧化劑,在工業(yè)生產(chǎn)中已廣泛應(yīng)用,也為生物體內(nèi)的藥理研究提供可行性依據(jù),鼠尾草酸有望成為潛在的新型抗氧化藥物。

    6 抗菌作用

    研究表明,鼠尾草酸對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有抑制作用,對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用更強(qiáng)[54]。對(duì)表皮葡萄球菌的抑制作用強(qiáng)于對(duì)金黃色葡萄球菌,對(duì)大腸桿菌最小殺菌濃度最低[55]。在體外較低濃度鼠尾草酸(4μg/mL)能顯著抑制肺炎鏈球菌溶血素(pneumolysin,PLY)介導(dǎo)的溶血活性,經(jīng)鼠尾草酸預(yù)處理后PLY對(duì)細(xì)胞損傷程度顯著降低,且呈劑量依賴性。經(jīng)鼠尾草酸治療后肺炎鏈球菌感染小鼠存活率達(dá)40%。蛋白印跡實(shí)驗(yàn)和蛋白寡聚化抑制試驗(yàn)證明,鼠尾草酸通過直接抑制PLY的寡聚化來抑制其成孔活性[56]。

    鼠尾草酸對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)臨床分離株有很好的抗菌活性,使得最低抑菌濃度降低4~5倍,殺菌效力提高32~40倍[57]。與苯唑西林鈉或氨芐西林鈉合用時(shí)呈現(xiàn)抗MRSA的相加或協(xié)同作用[58]。另有研究證明,鼠尾草酸能抑制細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥性,增強(qiáng)美羅培南對(duì)大腸桿菌zc-yn3的抗菌活性,鼠尾草酸與美羅培南復(fù)配體在美羅培南殺菌作用消失后仍具有殺菌活性。鼠尾草酸通過改變新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶(new delhi metallo-β-lactamase-1,NDM-1)構(gòu)象,導(dǎo)致NDM-1失活,鼠尾草酸作為潛在的NDM-1抑制劑成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)[59]。以上研究提示鼠尾草酸有可能開發(fā)為新型廣譜抗菌藥物或有效的抗菌輔助藥物。

    猜你喜歡
    鼠尾草活化氧化應(yīng)激
    無Sn-Pd活化法制備PANI/Cu導(dǎo)電織物
    小學(xué)生活化寫作教學(xué)思考
    基于炎癥-氧化應(yīng)激角度探討中藥對(duì)新型冠狀病毒肺炎的干預(yù)作用
    絨毛栗色鼠尾草根化學(xué)成分的研究
    中成藥(2018年10期)2018-10-26 03:41:06
    鼠尾草酸對(duì)β-淀粉樣蛋白損傷的神經(jīng)干細(xì)胞增殖的影響
    中成藥(2017年7期)2017-11-22 07:33:50
    亞臨界水萃取康定鼠尾草中丹參酮類成分工藝的優(yōu)化
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:37
    氧化應(yīng)激與糖尿病視網(wǎng)膜病變
    氧化應(yīng)激與結(jié)直腸癌的關(guān)系
    基于B-H鍵的活化對(duì)含B-C、B-Cl、B-P鍵的碳硼烷硼端衍生物的合成與表征
    鼠尾草酸對(duì)自由基誘導(dǎo)蛋白質(zhì)氧化損傷的保護(hù)作用
    国产一区二区亚洲精品在线观看| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 51国产日韩欧美| 久久久久久大精品| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产探花在线观看一区二区| 午夜精品久久久久久毛片777| 午夜福利免费观看在线| 免费看a级黄色片| 国产精品99久久久久久久久| 免费黄网站久久成人精品 | 18禁黄网站禁片午夜丰满| 午夜福利免费观看在线| av国产免费在线观看| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 老女人水多毛片| 嫁个100分男人电影在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产爱豆传媒在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 欧美3d第一页| 国产高清有码在线观看视频| 一级a爱片免费观看的视频| 黄色日韩在线| 高潮久久久久久久久久久不卡| 99热这里只有是精品在线观看 | 波多野结衣巨乳人妻| 久久99热6这里只有精品| 亚洲av熟女| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 悠悠久久av| 中文资源天堂在线| 亚洲美女搞黄在线观看 | 激情在线观看视频在线高清| 国产精品一区二区免费欧美| 少妇人妻精品综合一区二区 | 12—13女人毛片做爰片一| 欧美高清成人免费视频www| 在线免费观看不下载黄p国产 | 国产精品日韩av在线免费观看| 深夜a级毛片| 亚洲精品在线美女| 亚洲午夜理论影院| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲人与动物交配视频| 性色av乱码一区二区三区2| 国产私拍福利视频在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 成年版毛片免费区| 成人亚洲精品av一区二区| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产精品,欧美在线| 国产精品影院久久| 在线观看66精品国产| 国产精品电影一区二区三区| 性欧美人与动物交配| 国产成人影院久久av| 午夜福利免费观看在线| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲av成人精品一区久久| 国内精品久久久久久久电影| 日韩av在线大香蕉| 国产黄a三级三级三级人| 日韩中字成人| 一区二区三区高清视频在线| 99国产精品一区二区三区| 最近最新中文字幕大全电影3| 精品无人区乱码1区二区| 在线观看午夜福利视频| 久久久精品欧美日韩精品| 国产精品,欧美在线| 日韩成人在线观看一区二区三区| 全区人妻精品视频| 欧美+日韩+精品| 国产成人a区在线观看| 女人被狂操c到高潮| 久久久色成人| 亚洲av熟女| 成人特级av手机在线观看| 免费av毛片视频| 亚洲乱码一区二区免费版| 日韩中文字幕欧美一区二区| 内射极品少妇av片p| 成人美女网站在线观看视频| 99久国产av精品| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 天天躁日日操中文字幕| 久久久久久久午夜电影| 国产精品久久久久久精品电影| 久久久久亚洲av毛片大全| 在线观看免费视频日本深夜| 99久久99久久久精品蜜桃| 午夜久久久久精精品| 桃色一区二区三区在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲国产欧美人成| 国产91精品成人一区二区三区| 日韩欧美国产一区二区入口| 全区人妻精品视频| 黄色配什么色好看| 色5月婷婷丁香| 免费人成在线观看视频色| 又爽又黄a免费视频| 最新在线观看一区二区三区| 99精品久久久久人妻精品| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 免费看美女性在线毛片视频| 少妇的逼好多水| 99久久精品热视频| 丁香欧美五月| 此物有八面人人有两片| 身体一侧抽搐| 熟女电影av网| 国产乱人伦免费视频| 内射极品少妇av片p| 久久久久久久久中文| 国产探花在线观看一区二区| 一本精品99久久精品77| 国产精品久久久久久久久免 | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 欧美3d第一页| 99热6这里只有精品| 久久九九热精品免费| 午夜福利在线观看吧| 两个人视频免费观看高清| 综合色av麻豆| 久久精品影院6| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 97碰自拍视频| 91久久精品电影网| 久久香蕉精品热| 亚洲专区国产一区二区| 内射极品少妇av片p| 亚洲成av人片在线播放无| 国产av麻豆久久久久久久| 天堂网av新在线| 男人舔女人下体高潮全视频| .国产精品久久| 内射极品少妇av片p| 91狼人影院| 人人妻人人看人人澡| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产成人a区在线观看| 观看免费一级毛片| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 在线看三级毛片| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 日韩高清综合在线| 亚洲精华国产精华精| 69av精品久久久久久| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美性感艳星| 久久性视频一级片| 亚洲成人久久爱视频| 99久久成人亚洲精品观看| 99精品在免费线老司机午夜| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 白带黄色成豆腐渣| 不卡一级毛片| 91av网一区二区| 国产精品,欧美在线| 免费大片18禁| 禁无遮挡网站| 免费在线观看亚洲国产| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 赤兔流量卡办理| av福利片在线观看| av在线蜜桃| 免费看a级黄色片| 国产野战对白在线观看| 欧美午夜高清在线| 国产欧美日韩精品亚洲av| 51午夜福利影视在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产人妻一区二区三区在| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 中出人妻视频一区二区| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 亚洲av成人精品一区久久| 国产午夜精品论理片| 日本熟妇午夜| 在线天堂最新版资源| 久久人人精品亚洲av| 亚洲av成人精品一区久久| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 老熟妇仑乱视频hdxx| 高清日韩中文字幕在线| 免费人成视频x8x8入口观看| bbb黄色大片| 成人欧美大片| 两个人的视频大全免费| 国产黄a三级三级三级人| 熟女人妻精品中文字幕| 淫妇啪啪啪对白视频| 欧美日韩综合久久久久久 | 精品不卡国产一区二区三区| 天美传媒精品一区二区| 日日夜夜操网爽| 精品久久久久久久久亚洲 | 看免费av毛片| 婷婷色综合大香蕉| 免费在线观看亚洲国产| 色哟哟哟哟哟哟| 成人午夜高清在线视频| 国产亚洲精品av在线| 国产精品一及| 精品久久久久久成人av| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日韩欧美在线乱码| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲欧美激情综合另类| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 90打野战视频偷拍视频| 日本一本二区三区精品| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产人妻一区二区三区在| 又黄又爽又免费观看的视频| 九色成人免费人妻av| 午夜福利成人在线免费观看| 精品一区二区三区人妻视频| av视频在线观看入口| av专区在线播放| 午夜a级毛片| 热99re8久久精品国产| 日本成人三级电影网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 日日夜夜操网爽| 久久亚洲精品不卡| 中出人妻视频一区二区| ponron亚洲| 中国美女看黄片| 国产午夜精品论理片| 天堂动漫精品| 国产综合懂色| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产视频一区二区在线看| 免费观看人在逋| 99热精品在线国产| 日韩欧美国产一区二区入口| 国产精品爽爽va在线观看网站| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 亚洲在线观看片| 三级国产精品欧美在线观看| 日韩欧美三级三区| 午夜激情福利司机影院| 搞女人的毛片| 色吧在线观看| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲av五月六月丁香网| 婷婷六月久久综合丁香| av国产免费在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 精品人妻视频免费看| 一进一出好大好爽视频| 精品乱码久久久久久99久播| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲精品成人久久久久久| 午夜福利18| avwww免费| av欧美777| 久久精品影院6| 色播亚洲综合网| 久久99热6这里只有精品| 欧美高清成人免费视频www| 九九在线视频观看精品| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 成人精品一区二区免费| 精品国产亚洲在线| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 精品一区二区三区视频在线| 成人美女网站在线观看视频| 一区二区三区激情视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 亚洲内射少妇av| 欧美在线一区亚洲| 精品熟女少妇八av免费久了| 美女高潮的动态| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产精品99久久久久久久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产69精品久久久久777片| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 人人妻人人看人人澡| 日本成人三级电影网站| 午夜免费成人在线视频| 美女黄网站色视频| 日本a在线网址| 亚洲国产色片| 国产精品久久电影中文字幕| 看片在线看免费视频| 在线a可以看的网站| 神马国产精品三级电影在线观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| or卡值多少钱| 久久久久九九精品影院| 久久久国产成人精品二区| 午夜精品一区二区三区免费看| 亚洲欧美日韩东京热| 久久热精品热| 91麻豆精品激情在线观看国产| 我要搜黄色片| 能在线免费观看的黄片| av黄色大香蕉| 久久久久久久久久成人| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 嫩草影院精品99| 午夜精品在线福利| 人妻久久中文字幕网| 麻豆一二三区av精品| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 久久国产乱子免费精品| 亚洲内射少妇av| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产成人欧美在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 亚洲经典国产精华液单 | 久久性视频一级片| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国内精品美女久久久久久| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 我要搜黄色片| 午夜激情福利司机影院| 精品一区二区三区av网在线观看| 亚洲最大成人中文| 此物有八面人人有两片| 长腿黑丝高跟| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲久久久久久中文字幕| 欧美日韩国产亚洲二区| 91字幕亚洲| 十八禁网站免费在线| 日韩高清综合在线| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 搡老熟女国产l中国老女人| 午夜福利高清视频| 五月玫瑰六月丁香| 久久久久国内视频| 中文字幕免费在线视频6| 欧美乱色亚洲激情| 久久精品人妻少妇| АⅤ资源中文在线天堂| 桃红色精品国产亚洲av| 日本三级黄在线观看| 国内精品一区二区在线观看| 村上凉子中文字幕在线| 一个人免费在线观看的高清视频| 久9热在线精品视频| 午夜久久久久精精品| 国产黄片美女视频| 欧美在线黄色| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 午夜激情福利司机影院| av专区在线播放| 麻豆久久精品国产亚洲av| www.色视频.com| 老鸭窝网址在线观看| av专区在线播放| 亚洲专区中文字幕在线| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲精品影视一区二区三区av| 久久久国产成人精品二区| 亚洲无线观看免费| 久久精品人妻少妇| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 久9热在线精品视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 久久国产精品影院| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 久久6这里有精品| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 久久精品综合一区二区三区| 可以在线观看的亚洲视频| 中文字幕久久专区| 国产精品一区二区性色av| www.999成人在线观看| 日本一二三区视频观看| 九色国产91popny在线| 久久国产精品影院| 亚洲综合色惰| 性色avwww在线观看| 久久人妻av系列| 日本黄色视频三级网站网址| www.色视频.com| 日韩高清综合在线| 国产色爽女视频免费观看| 在线a可以看的网站| 亚洲激情在线av| 日韩高清综合在线| 真实男女啪啪啪动态图| 动漫黄色视频在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 简卡轻食公司| 中文字幕av在线有码专区| 此物有八面人人有两片| 我要看日韩黄色一级片| 最新在线观看一区二区三区| 久久久久久久久久成人| 搡老岳熟女国产| 美女xxoo啪啪120秒动态图 | 国产精品久久电影中文字幕| 国产精品一区二区免费欧美| 亚洲成av人片在线播放无| 网址你懂的国产日韩在线| 欧美日韩黄片免| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 日韩高清综合在线| 无人区码免费观看不卡| 婷婷丁香在线五月| 亚洲在线自拍视频| 欧美+日韩+精品| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲18禁久久av| 熟女人妻精品中文字幕| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 日本黄色片子视频| 婷婷亚洲欧美| 黄片小视频在线播放| 成人av在线播放网站| 中文资源天堂在线| 男人舔女人下体高潮全视频| 一本久久中文字幕| 国产激情偷乱视频一区二区| 久久人人精品亚洲av| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 黄色丝袜av网址大全| 悠悠久久av| 深爱激情五月婷婷| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 一区二区三区激情视频| 久久久久久久午夜电影| 最新在线观看一区二区三区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 美女黄网站色视频| 无人区码免费观看不卡| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 欧美午夜高清在线| 一进一出抽搐动态| 亚洲欧美日韩东京热| 国产精品免费一区二区三区在线| 简卡轻食公司| 日韩国内少妇激情av| 国产91精品成人一区二区三区| 能在线免费观看的黄片| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 久久精品国产清高在天天线| 精品人妻熟女av久视频| 动漫黄色视频在线观看| 变态另类丝袜制服| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产老妇女一区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 女人被狂操c到高潮| 亚洲专区国产一区二区| 国产成人福利小说| 免费看日本二区| 久久香蕉精品热| 中文字幕熟女人妻在线| 日本三级黄在线观看| 身体一侧抽搐| 日本免费a在线| 国产精品亚洲av一区麻豆| 看片在线看免费视频| 亚洲精品在线美女| 久久99热这里只有精品18| 亚洲av第一区精品v没综合| 国内精品久久久久久久电影| 亚洲三级黄色毛片| 精品国产亚洲在线| 欧美午夜高清在线| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 美女大奶头视频| 俄罗斯特黄特色一大片| bbb黄色大片| 丁香六月欧美| 中文亚洲av片在线观看爽| 一区福利在线观看| 精品免费久久久久久久清纯| 亚洲欧美激情综合另类| 99热精品在线国产| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久亚洲精品不卡| 两个人视频免费观看高清| 性欧美人与动物交配| 91在线观看av| 亚洲精品亚洲一区二区| 色哟哟·www| 久久午夜亚洲精品久久| 日本在线视频免费播放| 国产精品国产高清国产av| 精品久久久久久久久亚洲 | 日日干狠狠操夜夜爽| 日韩大尺度精品在线看网址| 欧美在线黄色| 日韩 亚洲 欧美在线| 白带黄色成豆腐渣| 色综合站精品国产| 国产探花在线观看一区二区| 免费高清视频大片| 老女人水多毛片| 国产精品,欧美在线| 男女那种视频在线观看| 色噜噜av男人的天堂激情| 1024手机看黄色片| 国产毛片a区久久久久| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 波多野结衣高清无吗| 男插女下体视频免费在线播放| 国产免费男女视频| 麻豆国产97在线/欧美| 日韩欧美在线二视频| 日本五十路高清| 久久久色成人| 亚洲经典国产精华液单 | 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产不卡一卡二| 99热6这里只有精品| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 麻豆一二三区av精品| 国产私拍福利视频在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 久久久久久九九精品二区国产| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 精品久久国产蜜桃| 真实男女啪啪啪动态图| 欧美bdsm另类| 麻豆av噜噜一区二区三区| 国产精品一区二区性色av| 色精品久久人妻99蜜桃| 特级一级黄色大片| 国产一区二区在线av高清观看| 天堂影院成人在线观看| www日本黄色视频网| 久久久久性生活片| 悠悠久久av| 亚洲欧美清纯卡通| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品爽爽va在线观看网站| 成人美女网站在线观看视频| 精品一区二区免费观看| 亚洲欧美激情综合另类| 悠悠久久av| 免费观看的影片在线观看| 欧美最新免费一区二区三区 | 国产成人av教育| 色哟哟哟哟哟哟| www.www免费av| 国语自产精品视频在线第100页| 午夜亚洲福利在线播放| 免费av观看视频| 亚洲国产欧美人成| 国内精品久久久久精免费| 国产精品一及| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| eeuss影院久久| 国产成人欧美在线观看| 亚洲真实伦在线观看| 热99re8久久精品国产| 国产精品综合久久久久久久免费| 美女cb高潮喷水在线观看| .国产精品久久| 岛国在线免费视频观看| 国产免费男女视频| 欧美性感艳星| 91在线观看av| or卡值多少钱| 少妇的逼水好多| 精品久久久久久久久av| 高潮久久久久久久久久久不卡| 99热只有精品国产| 天堂影院成人在线观看| 99久久精品热视频| 日韩欧美在线二视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 91麻豆av在线| 亚洲精品日韩av片在线观看| 性欧美人与动物交配| 精品久久久久久,| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲乱码一区二区免费版| 色视频www国产| 国产野战对白在线观看| 色视频www国产| 亚洲成人精品中文字幕电影| 如何舔出高潮| 黄片小视频在线播放| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| av视频在线观看入口| 成年女人看的毛片在线观看| 老司机午夜十八禁免费视频| 美女免费视频网站| 午夜福利成人在线免费观看| 午夜福利欧美成人| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 男女下面进入的视频免费午夜| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 婷婷色综合大香蕉| 精品久久久久久成人av|