誤診為“幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎”的IDUA基因突變致Ⅰ型黏多糖病1例

金 京，樊志丹，俞海國

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 南京 210008

Ⅰ型黏多糖病（mucopolysaccharidosis type Ⅰ，MPS Ⅰ）是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因位于4 號染色體上，由α-L-艾杜糖醛酸苷酶（α-L-iduronidase，IDUA）缺乏引起，導(dǎo)致糖胺聚糖（glycosaminoglycan，GAG）降解受阻，硫酸角質(zhì)素和硫酸類肝素等前體物在器官、組織中積聚，引起多系統(tǒng)病變，其中關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)常見。若不及時(shí)治療，可引起不可逆性認(rèn)知障礙，嚴(yán)重者可于10 歲內(nèi)死亡。因此早期診斷、早期治療對改善預(yù)后至關(guān)重要。本文報(bào)道1 例誤診為“幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎”（juvenile idiopathic arthritis，JIA）的未曾報(bào)道過的IDUA純合突變所致的MPS Ⅰ，以提高風(fēng)濕科醫(yī)生對該疾病的認(rèn)識并拓寬對關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷思路。

1 病例資料

患兒，男，4 歲5 個(gè)月。因“手指關(guān)節(jié)活動(dòng)受限1 年”于2020 年8 月20 日入院。發(fā)病初期由家長發(fā)現(xiàn)手指關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，以遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)為主，初時(shí)表現(xiàn)為右手拇指指間關(guān)節(jié)不能伸直，偶有疼痛，就診于當(dāng)?shù)?，無明確診斷，此后癥狀進(jìn)行性加重，先后就診于多家醫(yī)院，考慮JIA并進(jìn)行相應(yīng)治療，但家長發(fā)現(xiàn)患兒病情進(jìn)展并出現(xiàn)雙手、雙腕、雙肘活動(dòng)受限，來南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院就診。自發(fā)病以來，一般情況尚可，無反復(fù)發(fā)熱，無皮疹，無關(guān)節(jié)腫痛，無咳嗽胸悶，無口腔潰瘍、脫發(fā)等表現(xiàn)，食納睡眠可，大小便無異常，體重?zé)o明顯下降?；純合礕2 P1，足月順產(chǎn)，出生體重3.55 kg，出生情況無特殊。大運(yùn)動(dòng)發(fā)育基本正常，語言發(fā)育稍落后，生長發(fā)育基本同同齡兒童。患兒1 歲左右發(fā)現(xiàn)有“雞胸”，未予特殊處理，1歲時(shí)行右側(cè)腹股溝疝氣高位結(jié)扎術(shù)，有鼻炎病史3 年，睡眠時(shí)有鼾聲。按計(jì)劃完善預(yù)防接種，父母為近親婚配（4 代內(nèi)近親），母親體健，父親患有“強(qiáng)直性脊柱炎”，目前未治療。入院查體：體溫36.5 ℃，心率105 次/min，呼吸頻率24 次/min，體重18 kg，頭圍52.5 cm，身高107 cm。神志清，精神反應(yīng)可，全身皮膚未見皮疹、雞胸，可見雙側(cè)肋膈溝，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，咽不紅，扁桃體無腫大，頸軟，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心音有力，律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，肝肋下4.5 cm，質(zhì)軟，脾未及明顯腫大，可見臍疝，四肢肌力、肌張力正常，四肢多個(gè)關(guān)節(jié)不同程度活動(dòng)受限（雙手近端指間關(guān)節(jié)、遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等），其中右手拇指指間關(guān)節(jié)完全受限，無關(guān)節(jié)腫脹，無壓痛，局部皮溫?zé)o增高，脊柱未見明顯畸形，雙下肢“4”字征無法完成，病理反射未引出（圖1A、B）。

實(shí)驗(yàn)室檢查：人類白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）檢測（2020年8月14日）：150.00（＞147）；三大常規(guī)、血生化、病原學(xué)檢查、腫瘤相關(guān)指標(biāo)、炎癥相關(guān)指標(biāo)、自身抗體、血尿遺傳代謝、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)等檢查均無明顯異常。

影像學(xué)檢查：胸片顯示雙側(cè)肋骨頭較膨大；影像科會(huì)診示存在“飄帶征”（不典型）；雙手正位顯像見右手小指遠(yuǎn)節(jié)指骨有小片狀透亮影，右橈骨近端骨質(zhì)膨隆，髓腔內(nèi)見小片狀低密度影（圖1C～E）。雙手、雙膝、雙髖、雙骶髂關(guān)節(jié)MRI 均未見明顯異常。腹部B 超顯示肝右葉斜徑97 mm，肋下47 mm，肝腫大。心臟B超顯示二尖瓣、三尖瓣輕度關(guān)閉不全（少量反流），心功能未見明顯異常。

圖1 患兒查體及影像學(xué)檢查結(jié)果

智力評估：韋氏智力量表42 分；智商IQ 103 分（中等）。

結(jié)合病史及其他檢查項(xiàng)目考慮溶酶體病診斷，完善基因檢測。征得父母知情同意后，抽取患兒及其父母外周靜脈EDTA抗凝血2 mL，送第三方進(jìn)行代謝性相關(guān)疾病全基因檢測。結(jié)果顯示，患兒IDUA基因有1個(gè)純合突變，1 037號核苷酸由胸腺嘧啶T 變?yōu)轼B嘌呤G（c.1037T＞G）的純合突變，導(dǎo)致第346 號氨基酸由亮氨酸變?yōu)榫彼幔╬.L346R）。目前已有該位點(diǎn)隱性遺傳的病例報(bào)道，但尚未見報(bào)道此位點(diǎn)的純合突變病例［1］。多個(gè)生物信息學(xué)蛋白功能綜合性預(yù)測軟件（REVEL、SIFT、PolyPhen-2、Mutation Taster）預(yù)測結(jié)果均為有害。其父親該位點(diǎn)存在雜合突變，其母親該位點(diǎn)亦存在雜合突變（圖2）?；純憾易逑底V分析顯示，先證者突變分別來源于父母雙方，符合常染色體隱性遺傳病表現(xiàn)。

圖2 基因序列圖提示先證者為IDUA純合突變而父母均為雜合突變

2 討論

MPS I 是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病，其發(fā)病率約為1/10萬，男女均可發(fā)病，男女比例3∶1～4∶1［2-3］。黏多糖成分在各種組織和臟器中沉積引起不同的臨床表現(xiàn)，包括骨骼變形、心臟瓣膜受累、智力障礙、角膜混濁、身材矮小、面容丑陋及肝脾腫大。典型臨床表現(xiàn)有面容粗糙、頸短、身材矮小、大頭畸形，不同程度的肝脾腫大，臍疝和腹股溝疝，可累及多個(gè)器官及系統(tǒng)。肌肉骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)（脊柱側(cè)彎或后突畸形、背痛、多發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)內(nèi)外翻畸形等），呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)（阻塞性睡眠呼吸暫停、哮喘、打鼾、反復(fù)支氣管炎等），眼科表現(xiàn)（青光眼、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜變性、角膜混濁、失明等），心臟表現(xiàn)（瓣膜疾病、冠狀動(dòng)脈病變、充血性心力衰竭、心肌病、心肌梗死等），耳鼻喉科表現(xiàn)（慢性復(fù)發(fā)性鼻炎、慢性復(fù)發(fā)性中耳炎、慢性鼻竇炎、聽力下降等）和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（脊髓病、腦積水、腕管綜合征等）［4］等。骨骼系統(tǒng)可表現(xiàn)出“飄帶征”、脊柱側(cè)彎或后突、骨質(zhì)疏松等，因此，黏多糖貯積癥有比較特殊的X 線表現(xiàn)，最直接快速且對診斷有重大意義的就是骨骼X線檢查。

根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，MPS Ⅰ分為3種類型，分別為重型（Hurlers 綜合征，IH 型）、中間型（Hurler-Scheie 綜合征，IH/S 型）和輕型（Scheie 綜合征，IS型）。和另外兩種類型相比，IH型患兒發(fā)病更早，臨床表現(xiàn)更典型，認(rèn)知障礙的發(fā)生率更高，病死率亦更高［5］。

本研究中患兒因“關(guān)節(jié)活動(dòng)受限”入住南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，患兒多關(guān)節(jié)明顯活動(dòng)受限，HLA-B27 陽性，其父親有“強(qiáng)制性脊柱炎”病史，外院及門診均考慮JIA，入院后完善病史資料提示患兒有腹股溝斜疝（手術(shù)修復(fù)）和臍疝，頭圍偏大，肝脾腫大，二尖瓣關(guān)閉不全，上呼吸道阻塞綜合征，胸片提示肋骨有“飄帶征”，四肢平片提示有骨質(zhì)異常，結(jié)合患兒父母系近親結(jié)婚，高度懷疑為黏多糖病，行基因檢測，最終確診為MPS Ⅰ，根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，考慮為中間型。

MPS Ⅰ發(fā)病與IDUA基因突變有關(guān)。IDUA基因包含14個(gè)外顯子，編碼653個(gè)氨基酸前體蛋白［6］。IH型為染色體4p16.3上基因突變所致；IS型可能為另一等位基因突變所致；IS/H型可能為雙重雜合子。目前人類基因突變數(shù)據(jù)庫已有超過300種不同基因突變的報(bào)道，其中無義突變最常見［7］。MPS Ⅰ的發(fā)病機(jī)制為GAG 及其降解過程中的中間產(chǎn)物在人體組織如血管、心臟瓣膜、軟骨、肌肉肌腱、骨骼和皮下組織內(nèi)廣泛沉積。在骨組織中沉積可導(dǎo)致骨發(fā)育障礙及畸形，沉積于關(guān)節(jié)可造成關(guān)節(jié)硬化；若沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可引起腦組織改變，包括腦室擴(kuò)張、腦外間隙增寬、腦白質(zhì)病變等，從而造成一系列神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如認(rèn)知障礙等；亦可沉積于眼部，引起眼部病變，嚴(yán)重者甚至失明。其中，MPS Ⅰ骨骼受累常見，其關(guān)節(jié)表現(xiàn)與JIA非常相似，且患兒年齡較小或病變較輕時(shí)，面容等部分表現(xiàn)可能不典型，極易被誤診，因此，在臨床診斷時(shí)需要注意黏多糖病和JIA兩者之間的鑒別。

MSP Ⅰ的診斷基于患者IDUA 的定量檢測、GAG 分析和基因測序結(jié)果［8］。IDUA 下降，GAG 組織水平升高，結(jié)合基因檢測結(jié)果，不難得到黏多糖病診斷。值得注意的是，傳統(tǒng)的測序方法如Sanger測序可能遺漏大片段的缺失、插入及復(fù)雜重排，因此對于高度懷疑病例，傳統(tǒng)測序未發(fā)現(xiàn)異常者，可采用多重連接依賴性探針擴(kuò)增技術(shù)（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）協(xié)助診斷。

對于重型IH 型患者，建議其盡早（2.5 歲前）進(jìn)行造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）治療［3］。其有效性取決于移植后獲得的酶活性水平，這與供體細(xì)胞類型和嵌合關(guān)系直接相關(guān)［9］。迄今為止，已有1 000 多例黏多糖病患者接受了HSCT 治療，移植存活率達(dá)到90%［10］。靜脈內(nèi)酶替代治療已獲FDA 批準(zhǔn)，推薦作為IH/S型、未合并認(rèn)知障礙的IS型和晚期診斷的嚴(yán)重IH型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［3］。其他治療方法均尚在研究中。本研究中患兒MPS Ⅰ診斷明確，擬行造血干細(xì)胞移植，已配型成功，目前正在進(jìn)行移植前預(yù)處理。新生兒篩查可早期識別MPS Ⅰ患者，盡早對其進(jìn)行治療，可極大改善患兒預(yù)后。目前多個(gè)國家和地區(qū)已實(shí)現(xiàn)MPS I 的新生兒篩查［11］，我國新生兒常規(guī)篩查并不包括此項(xiàng)，對于高度懷疑此病或有相關(guān)家族史的兒童，及早進(jìn)行篩查意義重大。

盡管目前臨床HSCT、靜脈內(nèi)酶替代治療等方法已改變MPS Ⅰ的自然病程，但仍有大量問題尚未解決［12］，早期識別患者仍是巨大挑戰(zhàn)，其中部分患兒以關(guān)節(jié)病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)，容易誤診為JIA，不僅延誤治療時(shí)機(jī)，還導(dǎo)致診斷前患兒接受不必要的抗炎和免疫抑制劑治療。因此，對待以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的患兒，病史采集應(yīng)該做到耐心細(xì)致，進(jìn)行規(guī)范、全面的病史采集和體格檢查，合理安排實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目明確疾病性質(zhì)，提高對黏多糖病的認(rèn)識及其與JIA 的鑒別能力有助于疾病的早期診斷、早期干預(yù)。相信早期診斷和有效治療的結(jié)合將在不久的將來顯著改善MPS Ⅰ患者的預(yù)后。