免疫抑制性受體TIGIT在病原體感染中的作用機(jī)制研究進(jìn)展①

李浩然 張富強(qiáng) 張振超 李祥瑞 王 帥（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系，新鄉(xiāng) 453003）

T細(xì)胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸抑制性基序結(jié)構(gòu)域（T-cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain，TIGIT）位于人類第16 號染色體，主要表達(dá)于NK 細(xì)胞、Tregs 和輔助性T 細(xì)胞上。TIGIT 對于免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制也日益明確，其可通過與被感染細(xì)胞表面的多種配體相結(jié)合，刺激免疫細(xì)胞內(nèi)部產(chǎn)生負(fù)性信號，從而抑制細(xì)胞過度活化和促炎癥細(xì)胞因子的過度分泌，在腫瘤、病原體感染以及多種自身免疫病的免疫發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能。本文就近年來有關(guān)TIGIT在病原體感染中的作用機(jī)制做簡要綜述。

1 TIGIT及其配體

TIGIT 也稱為VSig9、Vstm3 或WUCAM，是近年來引起廣泛關(guān)注的一種T 細(xì)胞抑制性受體，最早于2009 年被確認(rèn)為一種新型免疫檢查點(diǎn)。TIGIT 是CD28家族的一個新成員，可表達(dá)于幾乎所有T 細(xì)胞亞群（除初始CD4+T細(xì)胞外）及NK細(xì)胞表面，可以抑制T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞的激活。TIGIT 的結(jié)構(gòu)由3 部分組成，即位于細(xì)胞外的胞外IgV 結(jié)構(gòu)域、Ⅰ型跨膜蛋白構(gòu)成的胞膜跨膜區(qū)，以及細(xì)胞內(nèi)由免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibi-tory motif，ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（immuno-globulin tyrosine tail，ITT）樣基序構(gòu)成的胞內(nèi)信號區(qū)［1-2］。

TIGIT 是一個復(fù)雜的配體/受體網(wǎng)絡(luò)的一部分，在這個網(wǎng)絡(luò)中，它與CD155（PVR：脊髓灰質(zhì)炎病毒受體）高親和力結(jié)合，并與CD112（PVRL2，nectin-2）存在弱相互作用［3］，如圖1。這兩種配體均在抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cells，APCs）和包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的多種非造血細(xì)胞上表達(dá)，并與該網(wǎng)絡(luò)的共刺激受體CD226（DNAM-1）共享結(jié)合位點(diǎn)［4-5］。CD226與這兩種配體結(jié)合的親和力比TIGIT低10倍左右，TIGIT 能以劑量依賴的方式抑制CD226 與CD155之間的相互作用［6］。

圖1 TIGIT與其相關(guān)分子作用示意圖（ANDERSON等［3］）Fig.1 Diagram of interaction between TIGIT and related molecules（ANDERSON et al［3］）

2 TIGIT 對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用

2.1 TIGIT 對于免疫細(xì)胞的直接抑制作用

2009 年STANIETSKY 等［7］首次發(fā)現(xiàn)TIGIT 對NK 細(xì)胞有直接抑制作用，主要表現(xiàn)在TIGIT 可以降低NK細(xì)胞分泌IFN-γ 的能力，并抑制CD226 的激活作用和NK 細(xì)胞毒性作用。在NK 細(xì)胞中，TIGIT 主要通過Src 家族激酶Fyn 和Lck 誘導(dǎo)ITIM 和ITT 中酪氨酸殘基磷酸化，使接頭蛋白Grb2 和b-arrestin 2 結(jié)合，進(jìn)而將含有SH2 結(jié)構(gòu)域的肌醇-5-磷酸酶1（SHIP1）募集到TIGIT 的細(xì)胞質(zhì)尾部使PI3K（磷酸肌醇3-激酶）、MAPK（絲裂原活化蛋白激酶）和NFJB（核因子-JB）信號過早終止，繼而導(dǎo)致NK 細(xì)胞毒性減弱和細(xì)胞因子分泌減少［8-9］。因此，TIGIT 介導(dǎo)的NK 細(xì)胞功能性抑制是限制NK 細(xì)胞激活的重要機(jī)制［10］。此外，利用急性病毒性肝炎小鼠模型發(fā)現(xiàn)，TIGIT 與CD155 的結(jié)合在抑制NK 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫病理過程中起著決定性作用［11］。

在效應(yīng)性T 細(xì)胞中，TIGIT 可直接抑制T 細(xì)胞的活化和增殖，從而限制效應(yīng)性T細(xì)胞的功能，減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抑制作用。研究表明TIGIT 與控制Treg 細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 的表達(dá)量呈正相關(guān)，從而進(jìn)一步促進(jìn)Tregs 的抑制功能［12］。同時(shí)，TIGIT 誘導(dǎo)Tr1 細(xì)胞（CD4+Foxp3-IL-10+）表達(dá)IL-10 與Fgl2。IL-10 作為一種有助于T 細(xì)胞功能低下和免疫抑制的抗炎細(xì)胞因子，可明顯降低T 細(xì)胞的免疫功能。同樣，F(xiàn)gl2 可使TIGIT+Tregs 具有更強(qiáng)的抑制能力，使它們能夠選擇性地抑制促炎癥Th1 和Th17 型免疫反應(yīng)，通過直接誘導(dǎo)抑制介質(zhì)來增強(qiáng)TIGIT的抑制功能［13］。此外，與野生型小鼠相比，TIGIT敲除小鼠體內(nèi)CD4+與CD8+T細(xì)胞的功能增強(qiáng)，促炎細(xì)胞因子IFN-γ和IL-17分泌水平顯著提高。

2.2 TIGIT 對于免疫細(xì)胞的間接抑制作用 TIGIT可通過與樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）上的CD155 相互作用間接抑制T 細(xì)胞免疫反應(yīng)。TIGIT與CD155結(jié)合后形成同源二聚體，誘導(dǎo)ITIM 基序磷酸化，使蛋白酪氨酸磷酸酶（domain-containing protein-tyrosine phosphatase-2，SHP2）募集和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，Erk）磷酸化從而增加IL-10的分泌量并減少IL-12p40的釋放［14］。因此，TIGIT 通過結(jié)合CD155 誘導(dǎo)產(chǎn)生耐受性DC，從而間接抑制T細(xì)胞反應(yīng)。

TIGIT 還通過增強(qiáng)和調(diào)節(jié)Tregs 的抑制功能來間接抑制免疫反應(yīng)。Tregs表面的TIGIT參與誘導(dǎo)表達(dá)抑制性介質(zhì)，從而抑制T 細(xì)胞的增殖并介導(dǎo)多效性免疫抑制效應(yīng)，與TIGIT-Tregs 相比，TIGIT+Tregs具有更強(qiáng)的抑制和激活表型的能力［15］。此外，TIGIT誘導(dǎo)表達(dá)的Fgl2 也賦予Tregs 選擇性抑制促炎性Th1 和Th17 型免疫反應(yīng)的能力，但不能抑制Th2 型免疫反應(yīng)。因此，TIGIT+Tregs 有效抑制了效應(yīng)性T細(xì)胞的激活和增殖，同時(shí)將Tregs的免疫反應(yīng)從Th1/Th17的促炎反應(yīng)轉(zhuǎn)為IL-10主導(dǎo)的抗炎反應(yīng)［16］。

3 TIGIT在細(xì)菌感染中的作用

具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）是一種革蘭氏陰性專性厭氧桿菌，可以導(dǎo)致心包炎、腦膿腫、闌尾炎、結(jié)腸腺癌和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種感染性疾病。具核梭桿菌可存在于腫瘤組織中，能夠促進(jìn)腫瘤的增殖和進(jìn)一步發(fā)展。此外，具核梭桿菌可直接與免疫系統(tǒng)中NK 細(xì)胞受體NKp46 相互作用，從而抑制NK 細(xì)胞的殺傷作用。GUR 等［17］研究發(fā)現(xiàn)含有具核梭桿菌的腫瘤組織可以通過具核梭桿菌表面蛋白FAP2 激活并結(jié)合TIGIT 受體，從而降低NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞活性，進(jìn)一步抑制機(jī)體的免疫能力。

4 TIGIT在病毒感染中的作用

4.1 TIGIT 在人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染中的作用 HIV 是一種廣為熟知的逆轉(zhuǎn)錄病毒，感染后能夠引起獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），患者主要的臨床表現(xiàn)為CD4+T 細(xì)胞功能性衰竭，免疫功能受限，致使患者引發(fā)反復(fù)機(jī)會性感染、惡性腫瘤、貧血及消耗綜合征等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康，但具體的發(fā)病機(jī)制未明。

最新研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照相比，HIV 感染者TIGIT+NK 細(xì)胞及TIGIT+CD8+T 細(xì)胞數(shù)量顯著增加，其數(shù)量與CD4+T 細(xì)胞數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，與血漿病毒載量及疾病進(jìn)展呈正相關(guān)［18-19］。進(jìn)一步研究表明，細(xì)胞因子IL-2 和IL-15 可顯著上調(diào)HIV 感染者CD4+與CD8+T 細(xì)胞上TIGIT 的表達(dá)水平；與TIGIT-CD8+T 細(xì)胞相比，TIGIT+CD8+T 細(xì)胞內(nèi)含有更多的穿孔素和顆粒酶B；HIV 感染者NK 細(xì)胞的IFN-γ 分泌量顯著低于健康對照，兩組TIGIT-NK 細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ 均顯著高于TIGIT+NK 細(xì)胞，表明TIGIT 對HIV 感染過程中的NK 細(xì)胞具有負(fù)調(diào)節(jié)作用；使用TIGIT 單抗阻斷治療后，HIV特異性NK細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌量顯著增加，但只有TIGIT 和PD-L1 的雙重阻斷才能明顯改善CD4+與CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的能力，從而顯著增強(qiáng)HIV 特異性CD8+T 細(xì)胞的增殖能力。提示TIGIT 可作為治療HIV 感染的潛在免疫治療靶標(biāo)。此外，與HIV 感染導(dǎo)致的免疫反應(yīng)一致，猴免疫缺陷病毒（simian immunodeficiency virus，SIV）感染恒河猴模型中恒河猴的TIGIT 基因在耗竭型CD8+T細(xì)胞上高度表達(dá)，并且與SIV疾病的進(jìn)展有關(guān)［17］。

FROMENTIN 等［20］研究發(fā)現(xiàn)HIV 感染者經(jīng)過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral treatment，ART）后，體內(nèi)CD4+與CD8+T 細(xì)胞依然持續(xù)性表達(dá)TIGIT，并且與CD4+T 細(xì)胞內(nèi)HIV 的載量顯著相關(guān)。此外，ART 雖然可以將HIV 感染者體內(nèi)循環(huán)病毒含量降低到無法檢測到的水平，但無法治愈患者，如果停止ART 通?？梢砸鸩《緩?fù)燃。TIGIT 作為HIV 未感染者、病毒攜帶者以及經(jīng)ART 感染者的CD4+T 細(xì)胞群中主要的免疫抑制性受體，在治療HIV 感染過程中起到關(guān)鍵性作用。LLEWELLYN 等［21］模擬人體感染HIV 后的ART 方案，建立小鼠HIV 特異性ART模型。利用此模型研究發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)ART 處理的小鼠相比，經(jīng)過ART 處理的小鼠脾臟內(nèi)富集了大量含有可再激活HIV 的TIGIT+CD4+T 細(xì)胞，進(jìn)一步說明免疫調(diào)控受體對于T細(xì)胞功能的抑制能力。以上結(jié)果提示，TIGIT可作為HIV特異性T細(xì)胞功能低下的新標(biāo)志物，同時(shí)也可作為治療靶標(biāo)去逆轉(zhuǎn)HIV 引起的T 細(xì)胞衰竭，對控制HIV 持續(xù)性感染發(fā)揮了重要作用。

4.2 TIGIT 在人類T 淋巴細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型（human T-cell leukemia virus type 1，HTLV-1）感染中的作用 HTLV-1 與HIV 一樣同屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒家族，是成人T 淋巴細(xì)胞白血病（adult T lymphocytic leukemia，ATL）的病原因子。此外，該病毒還能引發(fā)慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病——HTLV-1 相關(guān)脊髓炎/熱帶痙攣性癱瘓（HAM/TSP），以及HTLV-1相關(guān)葡萄膜炎、感染性皮炎等自身免疫疾病。MATSUOKA等［22］研究發(fā)現(xiàn)HTLV-1的bZIP因子（HBZ）基因在HTLV-1感染細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)，HBZ 作為唯一在ATL-淋巴瘤細(xì)胞中保守和表達(dá)的病毒基因，在白血病發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。YASUMA 等［23］進(jìn)一步研究表明：將表達(dá)HBZ 蛋白的HTLV-1 體外感染小鼠CD4+T 細(xì)胞后，HBZ 蛋白誘導(dǎo)TIGIT 啟動子轉(zhuǎn)錄，使TIGIT 表達(dá)量升高，進(jìn)一步使用siRNA 抑制HBZ 蛋白表達(dá)后，ATL 特異性T 細(xì)胞的TIGIT 轉(zhuǎn)錄水平降低，說明HBZ 確實(shí)誘導(dǎo)了TIGIT 的表達(dá)。此外，HBZ 蛋白同時(shí)抑制CD226基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步增強(qiáng)了TIGIT的抑制功能；TIGIT 介導(dǎo)的信號增強(qiáng)了免疫抑制性細(xì)胞因子IL-10 的轉(zhuǎn)錄，使HTLV-1 感染細(xì)胞逃避宿主免疫系統(tǒng)。單獨(dú)使用抗TIGIT 抗體或聯(lián)合使用抗TIGIT和抗PD-1 兩種抗體治療HAM/TSP 患者后，患者PBMCs分泌的IFN-γ增加。以上結(jié)果表明，TIGIT的免疫抑制作用在HTLV-1 的感染過程中起著至關(guān)重要的作用。

4.3 TIGIT 在肝炎性病毒感染中的作用 感染人體的肝炎性病毒共包括5 種分型，分別是甲型（HAV）、乙型（HBV）、丙型（HCV）、丁型（HDV）和戊型（HEV）肝炎病毒。

每年約有65 萬人死于HBV 感染所導(dǎo)致的肝功能衰竭、肝硬化（liver cirrhosis，LC）和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。LIU 等［24］研究發(fā)現(xiàn)：與健康獻(xiàn)血者和HCV-LC 患者相比，HBV-HCC患者外周血CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞中TIGIT+細(xì)胞比例明顯升高；TIGIT+CD8+T 細(xì)胞量與HBV-HCC 的腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤侵襲和病死率呈正相關(guān)，且與TIGIT+CD4+T細(xì)胞相比，TIGIT+CD8+T細(xì)胞的表達(dá)量增多與HBV-HCC 不良預(yù)后的相關(guān)性更強(qiáng)；TIGIT+CD8+T細(xì)胞表面Annexin V 和CD95 的表達(dá)顯著增加，表明這些細(xì)胞對凋亡高度敏感；通過進(jìn)一步檢測參與CD8+T 細(xì)胞耗竭的兩個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子T-bet（T-box expressed in T cells）和Eomes（Eomesodermin），發(fā)現(xiàn)TIGIT+CD8+T 細(xì)胞群中T-BetdimEomeshi細(xì)胞所占的百分比顯著高于TIGIT-CD8+T 細(xì)胞群中的百分比。以上結(jié)果均表明CD8+TIGIT+T 細(xì)胞在HBV-HCC 的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵性作用。

T細(xì)胞功能受損是HCV慢性感染的主要臨床表現(xiàn)。HCV 慢性感染期間，長時(shí)間的病毒過度刺激會導(dǎo)致進(jìn)行性的T 細(xì)胞耗竭，繼而表達(dá)大量的免疫調(diào)控受體，從而增加了患者終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)。目前HCV 感染患者主要使用直接抗病毒藥物（directactingantivirals，DAAs）進(jìn)行治療，但BURCHILL等［25］通過對12 例HCV 感染患者外周血進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)：與接受DAAs 治療前相比，接受DAAs 治療4 周后患者的PBMCs 中CD4+T 細(xì)胞與CD8+T 細(xì)胞TIGIT 的表達(dá)量顯著降低，但外周血NK 細(xì)胞表面TIGIT 的表達(dá)量并沒有降低，表明DAAs對T細(xì)胞表面TIGIT 的表達(dá)可能具有特異性干擾效果。從傳播途徑來看，成年人常通過靜脈吸毒或輸血感染HCV，而兒童常通過圍產(chǎn)期傳播感染HCV，但最終機(jī)體內(nèi)的病毒載量卻有所不同。SHEIKO 等［26］對16 例丙型肝炎病毒患兒的外周血單個核細(xì)胞進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，與正常兒童相比，患兒的CD4+與CD8+T 細(xì)胞表面TIGIT 分子的表達(dá)增加，但表達(dá)水平顯著低于成人丙型肝炎病毒攜帶者，這可能是目前兒童患者對HCV 病毒清除能力比成人患者強(qiáng)的原因之一。

HCV 感染者大多由急性感染階段發(fā)展為慢性感染階段，僅有少數(shù)感染者可以在感染后依靠免疫系統(tǒng)控制病毒的復(fù)制而自發(fā)緩解。因此，ACKERMANN等［27］綜合分析了處于不同疾病狀態(tài)的丙型肝炎病毒患者體內(nèi)HCV 特異性CD4+T細(xì)胞上TIGIT 的表達(dá)模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)①HCV 感染者的TIGIT+CD4+T細(xì)胞量明顯高于健康對照組；②急性HCV 感染者所有CD4+T 細(xì)胞的記憶型細(xì)胞亞群均高表達(dá)TIGIT 分子，TIGIT 在效應(yīng)記憶性T 細(xì)胞表達(dá)最高，在初始記憶性T 細(xì)胞表達(dá)最低；但在中央記憶性T 細(xì)胞（TCM）和末端分化效應(yīng)記憶性T 細(xì)胞（TEMRA）亞群中TIGIT的表達(dá)相對穩(wěn)定，在急性、慢性或自發(fā)緩解的HCV感染者之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③急性和慢性HCV 感染者的CD4+T 細(xì)胞上的TIGIT 和PD-1 共表達(dá)量顯著高于自發(fā)消退的HCV 感染者；④慢性HCV 感染患者經(jīng)過治療后，CD4+T 細(xì)胞上的TIGIT平均熒光強(qiáng)度（MFI）降低，自發(fā)緩解的HCV 患者降低更加顯著；⑤HCV 特異性CD8+T 細(xì)胞的共抑制表達(dá)模式略有不同，MHCⅠ類HCV 特異性CD8+T 細(xì)胞的TIGIT表達(dá)水平在急性和自發(fā)緩解的HCV感染組中通常較低，但在慢性HCV 感染的患者中TIGIT 表達(dá)水平較高。以上結(jié)果說明在HBV 與HCV 的感染過程中，免疫調(diào)控受體TIGIT 對宿主免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)起著重要作用。

4.4 TIGIT 在淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus，LCMV）感染中的作用LCMV 的整個生命周期嚴(yán)格限制在宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。通常健康成人感染后表現(xiàn)為無癥狀或輕度不適，但LCMV 可通過胎盤傳播導(dǎo)致患者出現(xiàn)自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒腦積水或脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等嚴(yán)重不良結(jié)局［28］。JOHNSTON 等［29］使用LCMV 克隆13 病毒株建立的慢性感染小鼠模型后發(fā)現(xiàn)，感染LCMV 后可導(dǎo)致小鼠效應(yīng)型CD8+T 細(xì)胞逐漸耗竭。此外，與TIGIT 和PD-1 在腫瘤中的共表達(dá)的情況一致，感染組小鼠大約80%的效應(yīng)性CD8+T 細(xì)胞和40%的效應(yīng)性CD4+T 細(xì)胞高度表達(dá)TIGIT，同時(shí)CD8+T 細(xì)胞也高表達(dá)PD-1。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TIGIT 敲除小鼠感染LCMV 后，TIGITf1/flCD4-cre+細(xì)胞的病毒載量顯著減少，CD8+和CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子明顯增加；而與野生型小鼠相比，TIGITfl/flCD4-cre+細(xì)胞因子增加更為明顯，說明TIGIT 缺陷可以增強(qiáng)T 細(xì)胞對LCMV慢性感染的應(yīng)答。此外，單獨(dú)使用TIGIT抗體治療LCMV 感染小鼠對LCMV 病毒滴度沒有顯著影響，但同時(shí)使用TIGIT 抗體與PD-L1 抗體聯(lián)合治療小鼠，可產(chǎn)生協(xié)同作用顯著提高了病毒清除率。結(jié)合之前在荷瘤小鼠中的發(fā)現(xiàn)，以上數(shù)據(jù)表明PD-1和TIGIT 對耗竭的CD8+T 細(xì)胞有很強(qiáng)的協(xié)同作用，TIGIT 特異性地調(diào)節(jié)CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌和效應(yīng)功能。

4.5 TIGIT 在人乳頭狀瘤病毒感染中的作用GAMEIRO 等［30］比較了547 份頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）樣品中人乳頭瘤病毒導(dǎo)致的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HPV+HNSCC）與非人乳頭瘤病毒導(dǎo)致的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HPV-HNSCC）間的免疫反應(yīng)情況。分析得出與HPV-HNSCC 組或正常對照組相比，TIGIT 表達(dá)量在HPV+HNSCC 樣品中顯著上調(diào)。利用COX回歸模型單因素分析得出TIGIT與良好的預(yù)后情況呈正相關(guān)。

5 TIGIT在寄生蟲感染中的作用

目前為止，TIGIT在寄生蟲感染中的研究較少。

5.1 TIGIT 在泡球蚴感染中的作用 多房棘球絳蟲（echinococcus multilocularis）的幼蟲泡型棘球蚴（泡球蚴）感染引起的泡球蚴?。╝lveolar echinococcosis，AE），是一種世界性的健康問題。AE 的特征是多房棘球絳蟲的浸潤性、破壞性和腫瘤樣生長，可擴(kuò)散到全身任何器官，最終導(dǎo)致肝纖維化和壞死。ZHANG等［31］發(fā)現(xiàn)在小鼠感染泡球蚴中期，高劑量泡球蚴感染組小鼠肝臟中CD4+T 細(xì)胞表面TIGIT分子表達(dá)上調(diào)，至感染晚期，CD4+和CD8+T細(xì)胞表面TIGIT 分子均表達(dá)上調(diào)；且TIGIT+CD8+T 細(xì)胞分泌的效應(yīng)分子Granzyme B 含量顯著低于TIGIT-CD8+T 細(xì)胞群。ZHANG 等［32］對60 例臨床泡球蚴病患者的肝組織檢測發(fā)現(xiàn)，患者肝組織中TIGIT、CD3e、CD4 和CD8B 均表達(dá)上調(diào)，且TIGIT 表達(dá)與CD3e、CD4 和CD8B 表達(dá)高度正相關(guān)。進(jìn)一步分析顯示，中心肝組織中TIGIT+CD4+T 細(xì)胞和TIGIT+CD8+T 細(xì)胞的百分比、MFI 和絕對計(jì)數(shù)均顯著高于邊緣肝組織。此外，在小鼠感染模型中觀察到同樣的結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)了TIGIT 的高表達(dá)與小鼠肝浸潤性T 細(xì)胞的功能衰竭有關(guān)。用TIGIT 單抗阻斷治療泡球蚴感染的小鼠后，與對照小鼠相比，肝臟轉(zhuǎn)氨酶活性得到抑制，并能預(yù)防肝損傷，全肝重量、病變重量、病變面積和病灶合并數(shù)均顯著降低，CD4+效應(yīng)T 細(xì)胞（CD4+Foxp3-T 細(xì)胞，即CD4-Teffs）的絕對數(shù)顯著升高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TIGIT 阻斷能顯著增加感染小鼠肝浸潤C(jī)D4+T 細(xì)胞產(chǎn)生IL-2 和IFN-γ，肝浸潤C(jī)D8+T 細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。以及在TIGIT 阻斷后，脾臟CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生高水平的IFN-γ和TNF-α，說明TIGIT阻斷能夠逆轉(zhuǎn)泡球蚴感染誘導(dǎo)的特異性細(xì)胞免疫。

5.2 TIGIT 在瘧原蟲感染中的作用 瘧原蟲是引起瘧疾（malaria）的病原體，寄生于人和哺乳動物的紅細(xì)胞中，可導(dǎo)致貧血、脾腫大和腦型瘧疾等一系列疾病，嚴(yán)重時(shí)引起死亡。研究發(fā)現(xiàn)感染約氏瘧原蟲的小鼠脾臟CD4+細(xì)胞表面高表達(dá)TIGIT［33］。ZHANG等［34］使用流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，與對照小鼠相比，ANKA 株伯氏瘧原蟲（Plasmodium bergheiANKA，PbA）感染后的小鼠CD3+CD4-細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞和CD3-CD49b+細(xì)胞上TIGIT的表達(dá)水平均有所增加。使用TIM-3 配體Galectin（Gal）-9 阻斷劑α-乳糖阻斷PbA 感染小鼠TIM-3-Gal-9 通路后，PbA 小鼠PBMCs中CD3+CD4+TIGIT+細(xì)胞和CD3-CD49b+TIGIT+細(xì)胞的比例高于未處理小鼠。表明TIM-3-Gal-9 通路阻斷后，TIGIT 表達(dá)代償性增加，這可能是導(dǎo)致小鼠最終死亡的原因之一。

5.3 TIGIT 在日本血吸蟲感染中的作用 日本血吸蟲（Schistosoma japonicumKatsurada，1904）成蟲寄生于人體及多種哺乳動物的肝門靜脈和腸系膜靜脈系統(tǒng)中，引起日本血吸蟲病。在日本血吸蟲感染過程中，宿主CD4+T細(xì)胞通過調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞、激活炎癥細(xì)胞等方式參與免疫應(yīng)答，起到?jīng)Q定性作用。張麗娜等［35］用日本血吸蟲尾蚴感染小鼠，發(fā)現(xiàn)在感染尾蚴后3 周小鼠脾臟CD4+T 細(xì)胞上TIGIT 表達(dá)量開始上調(diào)，并于感染后5 周急劇上升到達(dá)平臺期，直至感染后13周一直保持在較高水平。并且與TIGIT-CD4+T 細(xì)胞群相比，感染小鼠脾臟中TIGIT+CD4+T 細(xì)胞群Ki67 表達(dá)量明顯上調(diào)，說明TIGIT 可以增強(qiáng)CD4+T 細(xì)胞增殖能力，進(jìn)而表達(dá)更高水平的IL-4 和更低水平的IFN-γ 促進(jìn)小鼠體內(nèi)產(chǎn)生Th2 型免疫反應(yīng)。以上結(jié)果表明宿主體內(nèi)TIGIT 信號能夠調(diào)控日本血吸蟲感染后的Th1/Th2免疫反應(yīng)。

6 結(jié)語

大量研究表明，免疫抑制性受體TIGIT 參與人類腫瘤和慢性感染性疾病的發(fā)生發(fā)展過程，發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能。TIGIT 獨(dú)特的調(diào)節(jié)功能以及同其他免疫抑制性受體的協(xié)同效應(yīng)為慢性感染性疾病的治療提供新的思路，但TIGIT 的作用機(jī)制還有待深入研究，闡明TIGIT 具體的作用方式將有望為感染性疾病提供新的治療靶點(diǎn)。