參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合奧希替尼治療Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌臨床觀察

潘方舒 闕國(guó)勇

肺癌是我國(guó)發(fā)病率、死亡率最高的腫瘤[1]，其中大約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[2]。隨著藥物治療的不斷發(fā)展，2021版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南將靶向治療藥物奧希替尼納入表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的晚期NSCLC 患者的一線治療中[3]。但隨著奧希替尼的臨床廣泛應(yīng)用，其毒副作用逐漸展露，主要為皮膚反應(yīng)（包括皮膚瘙癢、干燥、皮疹）和腹瀉。臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)藥在抗腫瘤治療上具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4-5]。既往實(shí)驗(yàn)表明，參丹散結(jié)膠囊具有健脾益氣、活血祛瘀、化痰理氣的功效，在治療腫瘤方面，能明顯提高治療效果，降低化療藥物的毒副反應(yīng)[6-7]。本研究觀察參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合奧希替尼靶向治療對(duì)Ⅳ期NSCLC 的療效，以更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集浙江省溫州市中醫(yī)院腫瘤科在2019 年1 月至2021 年1 月收治的80 例EGFR 基因突變型Ⅳ期NSCLC 患者的資料進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)其治療方案分為觀察組和對(duì)照組，其中觀察組44例，采用參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合奧希替尼靶向治療；對(duì)照組36 例，采用奧希替尼靶向治療。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》倫理原則。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)結(jié)果提示為EGFR 基因突變的NSCLC 患者，以美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）制定的《非小細(xì)胞肺癌TNM 分期（第八版）》為依據(jù)[8]，分期為Ⅳ期且至少有一個(gè)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶雙徑可測(cè)量病灶（＞2cm）；（2）年齡范圍為18～80 歲；（3）KPS 評(píng)分[9]（Karnofsky Performance Status，卡氏功能狀態(tài)評(píng)分）在60 分以上；（4）無(wú)其他惡性腫瘤病史。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）難以控制的其他疾病，如嚴(yán)重的感染、出血、腸梗阻等；（2）各種原因終止治療的患者。

1.4治療方法 兩組患者治療期間均未使用其他免疫制劑及中藥制劑。對(duì)照組：奧希替尼（泰瑞沙，AstraZeneca AB 生產(chǎn)，規(guī)格：80mg×30 片，批號(hào)2101144）每次1 片，每天1 次，連續(xù)口服42d；觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用參丹散結(jié)膠囊（山東綠因藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.4g×48 粒，批號(hào)136181101）每次6 粒，每天3 次，持續(xù)藥物治療42d。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1生活質(zhì)量改善評(píng)價(jià) 采取KPS 評(píng)分[9]評(píng)價(jià)患者生存質(zhì)量。提高：治療后KPS 評(píng)分升高≥10 分；穩(wěn)定：治療后KPS 評(píng)分升高＜10 分或較治療前降低＜10分；降低：治療后KPS 評(píng)分降低≥10 分。生存質(zhì)量總改善率=（提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.2不良反應(yīng) 比較兩組皮膚反應(yīng)（包括皮膚瘙癢、干燥、皮疹）和腹瀉的發(fā)生率。

1.6療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）[10]，評(píng)估患者治療后臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4 周；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%，且至少維持4 周時(shí)間；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。有效率=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)本研究的所有資料均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、病程等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者一般資料比較

2.2兩組患者生活質(zhì)量改善評(píng)價(jià)比較 治療后，觀察組患者生活質(zhì)量總改善率88.64%（39/44），對(duì)照組總改善率69.44%（25/36）。觀察組治療42d 后生活質(zhì)量總改善率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量改善評(píng)分比較

2.3兩組患者臨床療效比較 經(jīng)過(guò)42d 治療后，觀察組CR 9 例，PR 21 例，有效率68.18%（30/44），對(duì)照組CR 4 例，PR 12 例，有效率44.44%（16/36）。觀察組治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者臨床療效比較

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療后，觀察組患者發(fā)生腹瀉14 例，皮膚反應(yīng)17 例，對(duì)照組患者腹瀉20 例，皮膚反應(yīng)22 例，觀察組不良反應(yīng)（腹瀉、皮膚反應(yīng)）發(fā)生率較對(duì)照組明顯低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.565、4.003，P＜0.05）。

3 討論

肺癌是全世界最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率位居首位[11]。手術(shù)是治療NSCLC 最有效方法，但大約70%～75%的NSCLC 患者確診時(shí)就已失去手術(shù)可能[2]。隨著NSCLC 治療手段不斷發(fā)展，靶向治療、免疫治療逐漸步入人們的視野。奧希替尼是一種強(qiáng)效、不可逆的第三代表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor -tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs），對(duì)NSCLC 患者的EGFR-TKI致敏突變和T790M 耐藥突變均具有選擇性[12]。研究表明，奧希替尼靶向治療可以延緩疾病進(jìn)展，提高患者生存率，并且改善患者生活質(zhì)量[13-14]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腫瘤為飲食不節(jié)、外感諸邪、七情內(nèi)傷、臟腑功能紊亂等多種因素作用使機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)，氣血運(yùn)行失司，痰濕郁結(jié)、氣血瘀滯、火熱蘊(yùn)結(jié)等相互交結(jié)而成。本研究使用的參丹散結(jié)膠囊由人參、黃芪、白術(shù)、瓜蔞、半夏、全蝎、蜈蚣、雞內(nèi)金、厚樸、枳殼、郁金、丹參等制成。方中人參、黃芪補(bǔ)益肺脾之氣，白術(shù)健脾益氣，厚樸、枳殼理氣行氣，半夏、瓜蔞化痰散結(jié)，雞內(nèi)金健脾消食，郁金行氣解郁，丹參活血祛瘀止痛，全蝎、蜈蚣相須為用，有解毒散結(jié)通絡(luò)之效，全方共奏益氣活血、祛瘀消痰、活血解毒之功效。人參是參丹散結(jié)膠囊中重要組成藥物之一，其主要成分人參皂苷具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的特異性作用，包括抑制轉(zhuǎn)移和血管生成，增強(qiáng)化療敏感性和放療敏感性，逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[15]。其可通過(guò)抑制Notch/HES1通路引起細(xì)胞凋亡，從而抑制肺癌細(xì)胞增殖[16]。有研究顯示，參丹散結(jié)膠囊能提高患者NK 細(xì)胞活性，升高CD3+、CD4+、T 細(xì)胞亞群比例及CD4+/CD8+比值，增強(qiáng)患者的免疫功能，提高治療有效率，并且能降低化療的毒副作用[6，17]。本研究結(jié)果顯示，參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合奧希替尼治療組患者的臨床療效及生活質(zhì)量顯著高于奧希替尼單藥組，而皮膚反應(yīng)及腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低。然而，具體機(jī)制需要進(jìn)一步研究證明。

綜上所述，參丹散結(jié)膠囊聯(lián)合奧希替尼治療IV期NSCLC，有更好的治療效果，可降低靶向藥物不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。