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    電壓門控鈉通道α 亞型與惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究進(jìn)展

    2022-11-27 09:27:28呂楊波陳震宏
    關(guān)鍵詞:前列腺癌乳腺癌研究

    宋 瑞 呂楊波 陳震宏

    電壓門控鈉通道(VGSC)是由一個形成孔道的α亞基與相關(guān)聯(lián)較小的β 亞基組成的一種調(diào)控細(xì)胞膜上鈉離子流量的跨膜蛋白,根據(jù)α 亞基不同可分為Nav1.1-Nav1.9,除Nav1.5、Nav1.8、Nav1.9 對河豚毒素不敏感外,其他幾型均敏感[1]。VGSC 功能異??蓪?dǎo)致機(jī)體功能障礙,引發(fā)多種疾病[2]。研究表明,VGSC參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,如乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌等,并在腫瘤侵襲過程中發(fā)生作用[3-4],例如Nav1.5 通道表達(dá)已被證實與多種組織學(xué)來源癌細(xì)胞的高浸潤潛能之間存在相關(guān)性[5]。目前,隨著對VGSC 與腫瘤之間關(guān)系的深入研究,其不同的α 亞型在惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的作用逐漸引起重視,為開發(fā)相關(guān)通道阻滯劑或發(fā)現(xiàn)新型腫瘤標(biāo)志物提供了理論基礎(chǔ)。

    1 乳腺癌

    乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤,死亡率高,合并轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差。以往多項研究發(fā)現(xiàn),VGSC在乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá),如Nav1.5 與癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存期減少均有關(guān)[6]。最初在轉(zhuǎn)移性人類乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231 和乳腺癌活檢樣本中測得Nav1.5 過表達(dá)[7]。高度侵襲性、三陰性、MDA-MB-231的人乳腺癌細(xì)胞是目前公認(rèn)的高侵襲性腫瘤細(xì)胞,其內(nèi)源性表達(dá)調(diào)控Nav1.5 的SCN5A 基因[8]。在動物模型中,Nav1.5 在乳腺癌細(xì)胞中的高表達(dá)促進(jìn)了原發(fā)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的發(fā)展,并且這種促進(jìn)侵襲的作用可被VGSC 藥物抑制劑抑制[9-10]。Dutta 等[11]開發(fā)的最具活性的小分子VGSC 阻滯劑在1μm 時可阻止鈉電流,并且將MDA-MB-231 細(xì)胞的侵襲能力抑制了(30.3±4.5)%,而不會影響細(xì)胞活力。這也提示鈉通道阻滯劑將有潛力被開發(fā)為乳腺癌轉(zhuǎn)移治療藥物。另外,F(xiàn)raser 等[12]發(fā)現(xiàn),75%的患者乳腺活檢組織中Nav1.5 mRNA 的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān),這也表明Nav1.5 參與乳腺癌侵襲轉(zhuǎn)移過程。

    關(guān)于機(jī)制方面的研究認(rèn)為,Na+通過Nav1.5 進(jìn)入胞漿導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)堿性和細(xì)胞外酸化,H+流出引起跨細(xì)胞膜的pH 梯度,最終影響乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[11]。分子層面的研究發(fā)現(xiàn),Nav1.5 與Na+/H+交換器1 型(NHE-1)和Caveolin-1 在MDA-MB-231 乳腺癌細(xì)胞基質(zhì)重構(gòu)位點共定位[13],三者共免疫沉淀。另外,在高侵襲性的人MDA-MB-231 乳腺癌細(xì)胞中降低Nav1.5 表達(dá)可恢復(fù)間充質(zhì)表型,表達(dá)促轉(zhuǎn)錄因子SNAI1[14],從而降低癌細(xì)胞的侵襲能力。

    2 結(jié)直腸癌

    結(jié)直腸癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。早期研究發(fā)現(xiàn),Nav1.5 在結(jié)腸癌組織中高表達(dá),而與之相匹配的正常結(jié)腸組織中沒有表達(dá)或低表達(dá)[15]。目前多種信號通路包括Ca2+信號、Wnt 信號、絲裂原激活蛋白(MAP)激酶、蛋白酶和膜重塑/分泌等被發(fā)現(xiàn)參與結(jié)直腸癌侵襲轉(zhuǎn)移,而Nav1.5 的編碼基因SCN5A的表達(dá)恰好位于這幾種基因上游[16],這提示Nav1.5可能是參與調(diào)控侵襲轉(zhuǎn)移中信號傳導(dǎo)通路的一個潛在的早期調(diào)控點。研究表明,Nav1.5 可通過調(diào)節(jié)半胱氨酸組織蛋白,增加Src 激酶活性和肌動蛋白核促進(jìn)因子磷酸化,共價修飾肌動蛋白聚合,進(jìn)一步降解細(xì)胞外基質(zhì)從而增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲性。

    Peng 等[17]檢測Nav1.5 和雌激素受體-β(ER-β)表達(dá)的數(shù)據(jù)顯示,Nav1.5 在結(jié)直腸癌組織中的高水平表達(dá)與ER-β 的表達(dá)呈正相關(guān),結(jié)直腸癌中Nav1.5 的表達(dá)可能與雌激素分泌有關(guān)。通過藥物抑制Nav1.5 通道活性已被研究證實可降低結(jié)直腸癌侵襲能力[10,18]。

    除Nav1.5 以外,國內(nèi)也有研究發(fā)現(xiàn)Nav1.6 在超過50%的結(jié)直腸癌患者中異常高表達(dá),并且Nav1.6高表達(dá)與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中Nav1.6 也呈現(xiàn)異常高表達(dá)。這提示Nav1.6 高表達(dá)可能參與結(jié)直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移[19]。但目前尚未有報道闡明Nav1.6 與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制。

    3 前列腺癌

    前列腺癌是威脅男性健康的常見惡性腫瘤之一,2018 年前列腺癌發(fā)病率位居全球男性惡性腫瘤第2 位[20]。早期研究提示多種VGSC 通道在前列腺癌細(xì)胞中表達(dá),包括Nav1.1-Nav1.4、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.9、NaX 和其剪接變異體。在高轉(zhuǎn)移的Mat-Ly-Lu 細(xì)胞可檢測到內(nèi)向鈉電流,而在弱轉(zhuǎn)移的AT-2前列腺癌細(xì)胞中未檢測到,并且實驗發(fā)現(xiàn)在高轉(zhuǎn)移的Mat-Ly-Lu 細(xì)胞株以Nav1.7 表達(dá)為主[21]。與正常或良性前列腺增生(BPH)樣本相比,前列腺癌組織Nav1.6 和Nav1.7(編碼基因分別為SCN8A 和SCN9A)在mRNA 水平分別高出其他亞型6 倍和27 倍,高級別(Gleason 評分>6)較低級別腫瘤Nav1.7 表達(dá)顯著增高[21]。

    目前關(guān)于Nav1.7 與前列腺癌高侵襲性的相關(guān)性得到了普遍認(rèn)可,但關(guān)于其具體機(jī)制的研究較少。在大鼠前列腺癌細(xì)胞中,Nav1.7 通道活性增加促進(jìn)了p38/NF-κβ 以及作為控制細(xì)胞運動、細(xì)胞黏附和水泡運輸連接節(jié)點的Rho GTPase 信號通路的激活[22]。另外,在前列腺癌細(xì)胞中的瞬時內(nèi)向Na+電流可被二十碳五烯酸(EPA)快速且濃度依賴性地抑制。在經(jīng)EPA 長期處理的細(xì)胞中,細(xì)胞脂質(zhì)的EPA 含量隨時間增加,花生四烯酸的含量則減少,這降低了SCN9A和SCN8A 的mRNA 水平,從而抑制細(xì)胞增殖、侵襲和胞吞作用,這與針對SCN8A 和SCN9A 的河豚毒素或合成的小干擾RNA 發(fā)揮的作用相同[23]。除此以外,近年來多種鈉通道阻滯劑,包括雷諾拉嗪、橄欖苦苷、AaHIV[24-25]等,均被實驗證實可通過降低SCN9A mRNA 表達(dá)來抑制MAT-Ly-Lu 細(xì)胞的運動,參與癌細(xì)胞侵襲。VGSC 在前列腺癌中的作用逐漸引起重視,尤其是Nav1.6 和Nav1.7 亞型,特異性阻斷該通道也表現(xiàn)出抑制癌細(xì)胞侵襲的作用,為臨床開發(fā)新型抗腫瘤藥物提供新思路。

    4 婦科腫瘤

    宮頸癌組織與非癌性宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸上皮內(nèi)瘤變組織相比,Nav1.6 基因(SCN8A)呈過表達(dá)。除基因水平以外,在宮頸癌的活檢和原代培養(yǎng)中,其mRNA 水平較正常細(xì)胞上調(diào)約40 倍[26]。在癌細(xì)胞原代培養(yǎng)物中,具有優(yōu)先胞質(zhì)定位的Nav1.6 剪接變體呈現(xiàn)過表達(dá)[27]。細(xì)胞膜片鉗實驗發(fā)現(xiàn),Nav1.6 的功能表達(dá)貢獻(xiàn)了宮頸癌細(xì)胞大約1/3 的鈉電流,Nav1.6特異性毒素CN2 可阻斷30%的總鈉電流,這進(jìn)一步證實了宮頸癌細(xì)胞膜上Nav1.6 通道的功能活性。除此以外,體外實驗表明河豚毒素和CN2 阻斷鈉通道雖未影響細(xì)胞增殖和遷移能力,但可使原代宮頸癌細(xì)胞侵襲力降低約20%[26]。關(guān)于其調(diào)控機(jī)制方面的研究提示,Nav1.6 蛋白的過表達(dá)通過基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)活性的增加與宮頸癌細(xì)胞侵襲狀態(tài)的形成相關(guān)[27]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮生長因子-C(VEGF-C)通過上調(diào)Nav1.6 表達(dá),促進(jìn)宮頸癌ME180 細(xì)胞侵襲,運用p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制劑可抑制此作用,從而降低細(xì)胞侵襲能力。這或許提示Nav1.6 參與MAPK 通路調(diào)控宮頸癌細(xì)胞的侵襲[28]。

    國內(nèi)學(xué)者通過實時PCR 測定子宮內(nèi)膜癌組織和相鄰非腫瘤組織中所有VGSC 亞單位的轉(zhuǎn)錄水平,發(fā)現(xiàn)Nav1.7 是子宮內(nèi)膜癌組織中表達(dá)最強(qiáng)的Nav 亞型,并且其表達(dá)水平與腫瘤直徑、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和5 年、10 年生存率相關(guān),運用Nav1.7 阻滯劑可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡并減弱癌細(xì)胞侵襲[29]。

    研究發(fā)現(xiàn),在卵巢癌細(xì)胞中Nav1.1、Nav1.3-1.5的mRNA 相對表達(dá)水平顯著升高,并且Nav1.5 在高度轉(zhuǎn)移性卵巢癌細(xì)胞(Caov-3 和SKOV-3)中升高更顯著。運用河豚毒素可使Caov-3 和SKOV-3 的遷移和侵襲減少50%~60%,同時并不影響增殖[30]。另外,通過siRNA 轉(zhuǎn)染或應(yīng)用FAK 抑制劑下調(diào)Nav1.5 表達(dá),使FAK/Paxillin 信號通路失活,從而抑制了SKOV3 細(xì)胞的惡性侵襲[31],但仍需更多的研究進(jìn)一步證實或探索相關(guān)機(jī)制。

    5 胃 癌

    Nav1.7 除與前列腺癌密切相關(guān)外,在胃癌細(xì)胞中也是VGSC 表達(dá)最高的亞型。在胃癌細(xì)胞中,Nav1.7 通過MACC1 介導(dǎo)的NHE1 上調(diào),調(diào)節(jié)H+外排促進(jìn)細(xì)胞侵襲,引起胃癌進(jìn)展[32]。胃癌患者常見合并淋巴轉(zhuǎn)移,研究轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中Nav1.7 的表達(dá)情況或許將對胃癌與其關(guān)系做出進(jìn)一步探討。

    6 口腔鱗狀細(xì)胞癌(OSCC)

    國內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),Nav1.5 在低分化OSCC 細(xì)胞系中高表達(dá),并且下調(diào)其特異性siRNA 減少了OSCC HSC-3 細(xì)胞增殖。另外,使用Nav1.5 抑制劑河豚毒素也表現(xiàn)出抑制作用。VEGF-C 可通過上調(diào)Nav1.5 表達(dá),誘導(dǎo)血管生成,促進(jìn)淋巴管生成和擴(kuò)張,促進(jìn)OSCC 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力[33]。

    7 非小細(xì)胞肺癌

    在非小細(xì)胞肺癌中,所有細(xì)胞系都表達(dá)多種鈉通道亞型的mRNA,但通過膜片鉗實驗對河豚毒素抑制鈉電流的測量表明,只有強(qiáng)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞系H23、H460 和Calu-1 具有功能性鈉通道,正常和弱轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞系則沒有[34]。河豚毒素對通道的抑制作用可導(dǎo)致體外侵襲減少40%~50%。與非轉(zhuǎn)移性肺癌相比,Nav1.7 通道在轉(zhuǎn)移性肺癌細(xì)胞中過度表達(dá)的比例超過60%[35]。

    8 小結(jié)與展望

    在過去的研究里,多種VGSC α 亞型被證實參與了惡性腫瘤侵襲,并且其阻滯劑的運用降低了部分惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲能力,但其具體作用部位及機(jī)制尚不完全明確。研究癌癥轉(zhuǎn)移過程中相關(guān)通路或生物靶點與VGSC 之間的相關(guān)性及其協(xié)同/拮抗作用,了解各亞型在癌細(xì)胞中的表達(dá)和功能具有重要意義。在癌癥診斷方面,VGSC 在癌癥轉(zhuǎn)移中的異常表達(dá)使其有可能成為理想的轉(zhuǎn)移標(biāo)志物,為腫瘤轉(zhuǎn)移早診斷提供依據(jù)。另外,評估VGSC 各亞型與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的特異性可以幫助確定受益于靶向VGSC 治療的患者人群。關(guān)于相關(guān)藥物研發(fā),在后期臨床試驗中可先使用現(xiàn)有的VGSC 阻滯劑,如抗癲癇藥物(如苯妥英鈉)或抗心絞痛藥物(如雷諾嗪)等進(jìn)行測試,觀察其作為抗腫瘤藥物的可行性。VGSC與惡性腫瘤侵襲的進(jìn)一步研究將為發(fā)現(xiàn)新型腫瘤標(biāo)志物或開發(fā)新型腫瘤治療靶點提供理論依據(jù)。

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