體外診斷試劑臨床試驗(yàn)知情同意現(xiàn)狀分析

陸麗珍 方萍 徐厚明

摘要：知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施之一。本文從體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過程中受試者知情同意的現(xiàn)狀出發(fā)，結(jié)合近年來國家發(fā)布的體外診斷試劑臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)，探討獲取受試者知情同意的必要性和可行性，并提出新形勢(shì)下落實(shí)受試者知情同意的參考做法，為業(yè)界體外診斷試劑臨床試驗(yàn)知情同意實(shí)施和監(jiān)管提供參考。

關(guān)鍵詞：體外診斷試劑;臨床試驗(yàn);知情同意;受試者權(quán)益

【中圖分類號(hào)】R365 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）02--03

近年來我國體外診斷試劑（以下簡(jiǎn)稱IVD）行業(yè)快速發(fā)展，產(chǎn)品逐漸呈現(xiàn)多樣性、創(chuàng)新性特點(diǎn)[1]。除國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布免于臨床評(píng)價(jià)的IVD以外，其他第二類和第三類品種需要開展臨床試驗(yàn)[2]，主要集中于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品與創(chuàng)新產(chǎn)品。知情同意是人類生物醫(yī)學(xué)研究中最基本、最重要的倫理原則，在臨床試驗(yàn)過程中，知情同意是保障受試者權(quán)益的重要措施之一。我國IVD臨床試驗(yàn)相較于藥物和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)起步較晚，加之臨床試驗(yàn)周期短，申辦者通常忽視了受試者生物樣本使用的倫理問題。隨著2021年新版《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的正式發(fā)布，在新法規(guī)的監(jiān)管形勢(shì)下如何獲取受試者知情同意將是一個(gè)值得探討的重要問題。

本文通過分析IVD臨床試驗(yàn)過程中受試者知情同意的現(xiàn)狀，結(jié)合近年來國家發(fā)布的IVD臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)，探討獲取受試者知情同意的必要性和可行性，并提出新形勢(shì)下落實(shí)受試者知情同意的參考做法，為業(yè)界IVD臨床試驗(yàn)知情同意實(shí)施和監(jiān)管提供參考。

1 ?IVD臨床試驗(yàn)受試者知情同意現(xiàn)狀

近幾年我國IVD臨床試驗(yàn)主要遵循原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年9月11日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，其中關(guān)于知情同意過程提及“研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、羊水、胸水、腹水、組織液、胸積液、組織切片、骨髓等的獲得或試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見及受試者的知情同意書。對(duì)于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗(yàn)對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，可經(jīng)倫理委員會(huì)審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意[3]”。依據(jù)該指導(dǎo)原則，在實(shí)際的臨床試驗(yàn)過程中申辦方通常以“采用臨床檢測(cè)剩余樣本”、“不作為臨床診斷用途”、“對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)”為由向倫理委員會(huì)申請(qǐng)免除受試者知情同意[4]，通過倫理快速審查后實(shí)施臨床試驗(yàn)。還有一些臨床試驗(yàn)采取另外一種免除知情同意的方式，即患者入院時(shí)在《患者入院須知》上勾選“同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究”并簽名，即代表其同意剩余樣本的使用[5]。此種情形表面上看似對(duì)受試者幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際上已經(jīng)損害了受試者的知情權(quán)。值得關(guān)注的是部分IVD臨床試驗(yàn)事實(shí)上并非使用臨床剩余樣本，而是有意額外收集受試者樣本作為臨床試驗(yàn)樣本，不僅給受試者造成了身體上的傷害，更是侵犯了受試者的知情權(quán)[6]。

關(guān)于醫(yī)療研究中生物樣本使用的知情同意問題，“泛知情同意”模式已在國外廣泛應(yīng)用，我國也有學(xué)者提出了“事先知情同意預(yù)授權(quán)”、“一次總體同意”[4]、“動(dòng)態(tài)知情同意”[7]等模式，這為IVD臨床試驗(yàn)落實(shí)知情同意提供了有益參考。

2015 年9月，美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部（ Department of Health and Human Service，DHHS） 公布的人體研究受試者保護(hù)“通用法則”（ Common Rule）修改意見中提出了“泛知情同意（ broad consent） ”的概念[8]。泛知情同意是知情同意的特殊形式，介于特定知情同意和免知情同意之間[9]，是指健康數(shù)據(jù)或生物樣本在將來研究的范圍內(nèi)受制于告知內(nèi)容和/或過程的非特定知情同意[7]。獲得泛知情同意的做法，使患者事先知道他們的標(biāo)本有可能被用于研究，并有機(jī)會(huì)自主做出是否同意的決定[8]。

泛知情同意提高了生物樣本使用的效用和效率，但也存在一些弊端，如很可能弱化了受試者的知情權(quán)，導(dǎo)致受試者信息獲取不及時(shí)、對(duì)研究風(fēng)險(xiǎn)不可知、不能及時(shí)退出試驗(yàn)等問題。由此產(chǎn)生了一種新的知情同意模式，即“動(dòng)態(tài)知情同意”，指在初次知情同意后，每次把數(shù)據(jù)用于新的研究之前，要向受試者說明，再次獲得受試者的同意，受試者有權(quán)利且能夠隨時(shí)退出研究[7]。此種模式在一定程度上彌補(bǔ)了泛知情同意不能允許受試者隨時(shí)退出的問題。

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題團(tuán)隊(duì)發(fā)表的《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)泛知情同意實(shí)施指南》明確了在醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)施泛知情同意的實(shí)施范圍，提出建立醫(yī)療機(jī)構(gòu)泛知情同意的治理體系具體包括“應(yīng)獲得樣品提供者的授權(quán)，并告知未來研究的使用范圍、研究的預(yù)期獲益、捐獻(xiàn)者能夠撤回授權(quán)、向捐獻(xiàn)者反饋研究成果”等，以保證受試者的隨時(shí)退出權(quán)、研究信息知曉權(quán)和隱私保護(hù)權(quán)等[10]。上海市臨床研究倫理委員會(huì)2020年發(fā)布的《人類生物樣本庫倫理審查范本》闡述了生物樣本庫倫理審查、知情同意、隱私保護(hù)、利益共享、利益沖突等具體內(nèi)容[11]。

雖然泛知情同意模式在國外已有較為成熟的研究，相較國外，我國泛知情同意的研究和應(yīng)用仍然處于起步階段，宣傳和推廣較少，公眾認(rèn)可度比較低，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中推廣使用尚存在局限性。再者我國人口基數(shù)大，醫(yī)療衛(wèi)生資源相對(duì)人口數(shù)量而言較為緊缺，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)通常人滿為患，醫(yī)務(wù)工作者工作強(qiáng)度大，對(duì)于住院患者尚可能有充足的時(shí)間進(jìn)行泛知情同意講解并簽署，但對(duì)于門診患者由于就診時(shí)間倉促，獲取患者的泛知情同意在實(shí)際操作上較難實(shí)現(xiàn)。

2 ?IVD臨床試驗(yàn)知情同意的必要性

2.1 ?法律法規(guī)層面的必要性

中華人民共和國國家衛(wèi)生和健康委員會(huì)2016年10月21日發(fā)布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》提到免除簽署知情同意書的兩種情形，“一是利用可識(shí)別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無法找到該受試者，且研究項(xiàng)目不涉及個(gè)人隱私和商業(yè)利益的;二是生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究的[12]”。針對(duì)IVD臨床試驗(yàn)來說，對(duì)于免除知情同意的第一種情形客觀上不成立的理由有三點(diǎn)，一是由于醫(yī)療機(jī)構(gòu)一般都會(huì)保存患者基本信息和聯(lián)系方式，“無法找到該受試者”的情況幾乎不存在;二是人的生物樣本是個(gè)人身份信息的載體，本質(zhì)上屬于個(gè)人隱私;三是IVD臨床試驗(yàn)是產(chǎn)品上市銷售的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并非不涉及商業(yè)利益。對(duì)于免除知情同意的第二種情形，“樣本捐獻(xiàn)者知情同意”可視為一種樣本捐獻(xiàn)的“泛知情同意”模式，但對(duì)于實(shí)施的條件和要求并未作出詳細(xì)說明。10175FA2-7706-4089-B06D-A807E7284C2D

國務(wù)院出臺(tái)的《中華人民共和國人類遺傳資源管理?xiàng)l例》自2019年7月1日起施行，該條例對(duì)生物樣本采集提出了明確要求，第十二條提及“采集我國人類遺傳資源，應(yīng)當(dāng)事先告知人類遺傳資源提供者采集目的、采集用途、對(duì)健康可能產(chǎn)生的影響、個(gè)人隱私保護(hù)措施及其享有的自愿參與和隨時(shí)無條件退出的權(quán)利，征得人類遺傳資源提供者書面同意。在告知人類遺傳資源提供者前款規(guī)定的信息時(shí)，必須全面、完整、真實(shí)、準(zhǔn)確，不得隱瞞、誤導(dǎo)、欺騙”，并且對(duì)未經(jīng)提供者事先知情同意而采集人類遺傳資源或者采取隱瞞、誤導(dǎo)、欺騙等手段取得人類遺傳資源提供者同意情形的罰則進(jìn)行了明確規(guī)定[13]。按照該條例規(guī)定，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)采集受試者生物樣本應(yīng)當(dāng)取得受試者書面知情同意。

2021年9月27日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了新版《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，自發(fā)布之日起實(shí)施。該指導(dǎo)原則要求“臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)遵循《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》的倫理準(zhǔn)則和國家涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理的相關(guān)要求，應(yīng)當(dāng)經(jīng)倫理委員會(huì)審查并同意。研究者需考慮臨床試驗(yàn)用樣本，如血液、尿液、痰液、腦脊液、糞便、陰道分泌物、鼻咽拭子、組織切片、骨髓、羊水等的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)，提請(qǐng)倫理委員會(huì)審查，確保臨床試驗(yàn)不會(huì)將受試者置于不合理的風(fēng)險(xiǎn)之中，并按要求獲得受試者（或其監(jiān)護(hù)人）的知情同意[14]”，其中未再提及免除受試者知情同意的有關(guān)內(nèi)容。結(jié)合2016年3月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局與中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》中說明“本規(guī)范不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑[15]”，而2021年5月10日國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（修訂草案征求意見稿）提及“在中華人民共和國境內(nèi)，為申請(qǐng)醫(yī)療器械（含體外診斷試劑，下同）注冊(cè)而開展的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的相關(guān)活動(dòng)應(yīng)當(dāng)遵守本規(guī)范[16]” ，雖然第十三條提及“按照有關(guān)規(guī)定免除簽署知情同意的，理由是否充分合理[16]”，但由于尚未正式發(fā)布，關(guān)于免除知情同意的規(guī)定尚不明確，未來IVD的臨床試驗(yàn)需要遵循待正式發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，在新法規(guī)的監(jiān)管形勢(shì)下有效落實(shí)受試者知情同意將成為一個(gè)大趨勢(shì)。

2.2 ?倫理層面的必要性

《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》作為一項(xiàng)涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究倫理原則的聲明，其中包括利用可識(shí)別身份的人體材料和數(shù)據(jù)所進(jìn)行的研究[17]。根據(jù)該宣言的原則，受試者權(quán)益包括生命、健康、尊嚴(yán)、完整性、自我決定權(quán)、隱私以及個(gè)人信息機(jī)密等[17]，受試者風(fēng)險(xiǎn)包括身體傷害、痛苦，受試者隱私、個(gè)人信息泄露等多個(gè)方面，不僅局限于健康或生理風(fēng)險(xiǎn)[18]。

倫理層面的必要性主要有三點(diǎn)：第一，IVD臨床試驗(yàn)作為利用人體生物樣本進(jìn)行的研究，應(yīng)該遵循相應(yīng)的倫理原則。第二，如果臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者臨床診療有益處，受試者有權(quán)獲得涉及健康問題且有直接臨床效用的信息。第三，人體生物樣本是與人體有關(guān)的基因、健康等數(shù)據(jù)信息的重要載體，其在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用涉及知情同意、隱私保護(hù)以及知識(shí)產(chǎn)權(quán)等倫理問題[19]。

2.3 保護(hù)受試者權(quán)益的必要性

從受試者的安全角度而言，通常情況下使用臨床檢測(cè)剩余樣本不會(huì)影響受試者正常的診斷和治療，也不會(huì)對(duì)受試者的健康造成損害和影響，但若采集樣本行為導(dǎo)致受試者受到損害，受試者將依法獲得治療和賠償。從受試者的權(quán)益角度而言，雖然目前受試者無法從試驗(yàn)中直接獲益，通常情況下研究結(jié)果也不會(huì)反饋給受試者，但若試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有關(guān)受試者重大健康情況且具有臨床有效性時(shí)，試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果可能影響受試者治療選擇和用藥安全的情形下，研究者可以適當(dāng)?shù)姆绞礁嬷茉囌咭员Ｗo(hù)受試者的權(quán)益。

2.4 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理的必要性

在臨床試驗(yàn)過程中，研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)有保護(hù)受試者安全和權(quán)益的職責(zé)。研究者直接面向受試者，是實(shí)施知情同意活動(dòng)的主體，負(fù)責(zé)向受試者解釋臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，包括受試者的獲益及風(fēng)險(xiǎn)等，需要使受試者充分理解知情同意書內(nèi)容并作出符合自身意愿的決定，確保受試者自主自愿參加臨床試驗(yàn)。對(duì)于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)而言，落實(shí)受試者知情同意也是避免醫(yī)患糾紛的重要環(huán)節(jié)。調(diào)查結(jié)果顯示，中國患者維護(hù)知情權(quán)意識(shí)較強(qiáng)烈[20]，如何保護(hù)受試者隱私是極為重要的問題。尤其是在受試者不知情的情況下額外采集樣本開展臨床試驗(yàn)的做法一方面違背了自主自愿的原則， 假如臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未能有效保護(hù)受試者隱私導(dǎo)致其信息泄露，特別是涉及敏感疾病的檢測(cè)信息一旦泄露將使受試者承受巨大的心理壓力。因此，落實(shí)受試者知情同意，尊重受試者個(gè)人意愿，保護(hù)受試者隱私是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)職責(zé)所在。

3 ?新形勢(shì)下IVD臨床試驗(yàn)知情同意的實(shí)施

對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中已簽署泛知情同意的生物樣本，在臨床試驗(yàn)中可作為申請(qǐng)免除知情同意的依據(jù)，對(duì)尚未簽署泛知情同意的生物樣本若需應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，需要獲取受試者簽署的知情同意書。

3.1 知情同意書內(nèi)容

IVD臨床試驗(yàn)知情同意書的參考內(nèi)容包括但不限于：臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的名稱、目的、方法、內(nèi)容、流程及期限等;臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的名稱、研究者姓名和聯(lián)系方式;臨床試驗(yàn)使用的生物樣本通常為檢測(cè)剩余樣本，如果涉及常規(guī)臨床之外的檢查或需要受試者配合樣本采集的，應(yīng)描述附加檢查和采集樣本的流程;臨床試驗(yàn)結(jié)果的可能獲益，包括受試者的獲益（如有）和社會(huì)的獲益;臨床試驗(yàn)對(duì)受試者可能帶來的不適、風(fēng)險(xiǎn)和保護(hù)措施[11];受試者提供生物樣本完全是自主、自愿的，受試者或其監(jiān)護(hù)人有權(quán)拒絕簽署知情同意書而不會(huì)因此受到歧視和差別對(duì)待，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不受影響;告知受試者個(gè)人信息的保密范圍和具體措施，受試者提供的剩余生物樣本僅在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)中使用，相關(guān)研究數(shù)據(jù)提供給申辦者或其他第三方機(jī)構(gòu)時(shí)將嚴(yán)格采取匿名化處理;受試者參加臨床試驗(yàn)不需要支付任何費(fèi)用;知情同意書應(yīng)當(dāng)采用受試者或者其監(jiān)護(hù)人、見證人能夠理解的語言和文字。10175FA2-7706-4089-B06D-A807E7284C2D

3.2 知情同意過程

知情同意過程需符合以下要求：簽署知情同意書之前，研究者或者指定研究人員應(yīng)當(dāng)給予受試者或者其監(jiān)護(hù)人充分的時(shí)間和機(jī)會(huì)了解臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況，告知受試者可能的受益和已知的、可以預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)，詳盡回答受試者或者其監(jiān)護(hù)人提出的與臨床試驗(yàn)相關(guān)的問題，并取得受試者或者其監(jiān)護(hù)人簽字和注明日期的知情同意書，需記錄體現(xiàn)研究者對(duì)受試者實(shí)施知情同意的開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間，以保證受試者能夠充分知情;不應(yīng)當(dāng)強(qiáng)迫或者以其他不正當(dāng)方式獲取受試者的知情同意書;知情同意書更新并獲得倫理委員會(huì)審查同意后，應(yīng)當(dāng)對(duì)所有未結(jié)束臨床試驗(yàn)流程的受試者或者其監(jiān)護(hù)人重新知情，受試者或者其監(jiān)護(hù)人在新版本的知情同意書進(jìn)行重新簽名確認(rèn)[21]。

3.3 知情同意書簽署

知情同意書的簽署需符合以下要求：受試者或者其監(jiān)護(hù)人/見證人及研究者應(yīng)當(dāng)在知情同意書上分別簽名并注明日期，如非受試者本人簽署，應(yīng)當(dāng)注明關(guān)系;若受試者或者其監(jiān)護(hù)人缺乏閱讀能力，應(yīng)當(dāng)有一位公正的見證人見證整個(gè)知情同意過程;受試者為無民事行為能力的，應(yīng)當(dāng)取得其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意，受試者為限制民事行為能力的人的，應(yīng)當(dāng)取得本人及其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意;若受試者為兒童，應(yīng)當(dāng)征得其監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童有能力做出同意參加臨床試驗(yàn)的決定時(shí)，還應(yīng)當(dāng)征得其本人同意[21]。

隨著國內(nèi)外關(guān)于“泛知情同意”、“動(dòng)態(tài)知情同意”等模式的廣泛實(shí)施和討論，結(jié)合我國近兩年頒布的醫(yī)療器械及IVD臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)的發(fā)布，未來在新法規(guī)的監(jiān)管形勢(shì)下對(duì)IVD臨床試驗(yàn)受試者知情同意方面提出了更多挑戰(zhàn)。申辦者及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)需要認(rèn)真考慮如何有效落實(shí)受試者知情同意，實(shí)現(xiàn)最大程度保護(hù)受試者的生命、健康、尊嚴(yán)、完整性、自我決定權(quán)、隱私以及個(gè)人信息機(jī)密的目的。

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