p38MAPK信號通路防治骨性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

羅想利

關(guān)鍵詞：骨性關(guān)節(jié)炎;p38MAPK信號通路;研究進(jìn)展;綜述

【中圖分類號】R684.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2021）02--01

骨關(guān)節(jié)炎為臨床常見的退行性病變，即因勞損、肥胖、年齡增長、關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)先天性異常等多重因素引發(fā)的關(guān)節(jié)邊緣與軟骨下骨反應(yīng)性增生以及關(guān)節(jié)軟骨退化損傷。中老年是該病高發(fā)群體，腰椎、頸椎、髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等活動量較多的關(guān)節(jié)，若頻繁使用上述關(guān)節(jié)則會出現(xiàn)退行性變化【1】?；颊咂毡榇嬖陉P(guān)節(jié)壓痛、疼痛、活動受限、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)畸形等臨床表現(xiàn)。絲裂原活化蛋白激酶為細(xì)胞內(nèi)傳遞信號重要參與，其中細(xì)胞增殖、凋亡、分化以及表型等一系列生理過程調(diào)節(jié)均有所參與。p38MAPK為MAPKs重要組成，也是引發(fā)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制因素，相關(guān)研究指出【2】，對p38MAPK活性形成抑制能較好地抵抗軟骨細(xì)胞退變和凋亡。對此，本文則歸納總結(jié)p38MAPK信號通路防治骨性關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下：

1p38MAPK信號通路生物學(xué)特性

王飛【3】研究者認(rèn)為，p38MAPK為絲氨酸蛋白激酶，該物質(zhì)分布于細(xì)胞質(zhì)中且具有絡(luò)氨酸、絲氨酸雙重磷酸化能力的蛋白激酶。細(xì)胞生長、發(fā)育、及其細(xì)胞間功能同步等多種生理過程均有p38MAPK信號通路參與其中并與應(yīng)激反應(yīng)、炎癥等調(diào)控有著緊密聯(lián)系，所以p38MAPK信號通路為細(xì)胞信息傳遞交匯點(diǎn)。當(dāng)絡(luò)氨酸、蘇氨酸在同一時間同磷酸化時，p38MAPK則具有所有活性，其中一氨基酸分離上述兩個鄰近的磷酸化位點(diǎn)，由此形成Thr-Xaa-Tyr三肽基結(jié)構(gòu)，激酶活性關(guān)鍵結(jié)構(gòu)受其決定影響，同時其長度會對p38MAPK底物特異性形成，在控制其自主磷酸化方面發(fā)揮著不可小覷作用。一般p38有p38a、p38β、p38、p38四個亞型，p38a、p38β可細(xì)分為p38al/a2以及p38β1/β2兩種類型異構(gòu)體。各個同源激酶有著十分接近的氨基酸序列且涵蓋Thr-Xaa-Tyr三肽序列，然而同源激酶間卻有著不同的組織分布，其中p38多存在于骨骼肌，p38a與p38β多分布于不同組織，、p38則多分布于胰腺、睪丸、腎、肺等不同組織。此外，不同亞型的p38MAPK對上游激酶發(fā)揮選擇作用，針對下游底物也會發(fā)揮不同作用，此方面多與各個細(xì)胞內(nèi)機(jī)制調(diào)節(jié)有著緊密聯(lián)系。

王象鵬【4】研究者認(rèn)為，細(xì)胞外的放射線、細(xì)胞外高滲透壓、紫外線照射、生長因子、IL-1/TNF-α等炎性細(xì)胞因子、熱休克因子等多種應(yīng)激源均有可能被激活，經(jīng)相對復(fù)雜、高度保護(hù)的3級激酶級聯(lián)程序傳導(dǎo)信號。不同介質(zhì)可能會激活不同亞型p38MAPK并在此基礎(chǔ)上形成不同生物學(xué)效應(yīng)，與此同時，不同亞型p38MAPK對同一刺激反應(yīng)也會各有不同，正因如此形成多變且復(fù)雜的信號通路網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)磷酸化激活p38MAPK后會直接將其轉(zhuǎn)移至其他部位或移位入核，細(xì)胞內(nèi)相關(guān)目標(biāo)因此受到作用，進(jìn)而有效發(fā)揮自身調(diào)節(jié)作用。多種炎性細(xì)胞因子基因表達(dá)會受磷酸化ATF2調(diào)節(jié)影響，其中MEF2C磷酸化會在一定程度上增加轉(zhuǎn)錄因子c-Jun轉(zhuǎn)錄，其表達(dá)也會因此增加。當(dāng)磷酸化的c-Jun處于炎癥狀態(tài)下則會與大量細(xì)胞因子相結(jié)合發(fā)揮啟動子區(qū)激活蛋白-1位點(diǎn)結(jié)合作用，進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥相關(guān)基因表達(dá)，故而在炎癥中發(fā)揮著不可小覷作用。

2p38MAPK信號通路防治骨性關(guān)節(jié)炎方向

從上述分析可得知，p38MAPK與骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病有著緊密聯(lián)系。p38MAPK會受中草藥提取物、生物力學(xué)因素以及p38調(diào)控因子等影響而被抑制或激活，所以當(dāng)前學(xué)術(shù)界研究達(dá)到熱點(diǎn)之一即p38MAPK防治策略。

2.1生物力學(xué)與p38MAPK

謝文鵬【5-6】等研究者認(rèn)為，人體關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞膜張力及其內(nèi)環(huán)境改變可能會考受滲透壓變化影響，通常正常軟骨細(xì)胞所處環(huán)境為滲透壓480mosM，若出現(xiàn)急性滲透壓改變情況時，經(jīng)肌動蛋白直接啟動細(xì)胞內(nèi)信號通路與溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行調(diào)節(jié)，此時會引起鈣離子內(nèi)流。研究者認(rèn)為，當(dāng)滲透壓持續(xù)升高時，p38MAPK、ERK1/2等免髓核細(xì)胞會因此得到激活。抑制劑SP600125與SB203580會在相同條件下會相繼阻斷p38MAPK與JNK1/2信號通路，減少細(xì)胞死亡。眾所周知，關(guān)節(jié)軟骨承載人體重力，主要發(fā)揮保持關(guān)節(jié)運(yùn)動等重要作用。當(dāng)關(guān)節(jié)應(yīng)力處于超負(fù)荷狀態(tài)，體內(nèi)炎性因子釋放會因此得到增加，機(jī)械應(yīng)力在此過程中會直接激活p38MAPK、ERK，并基于此引發(fā)蛋白聚糖酶與MMPs表達(dá)，造成骨性關(guān)節(jié)炎。

2.2p38MAPK與中藥提取物

薛英【7-8】等研究者認(rèn)為，中醫(yī)藥學(xué)是中華民族文化不可缺少組成，國內(nèi)外眾多學(xué)者也針對中草藥治療骨性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行廣泛研究。研究者認(rèn)為，白細(xì)胞介素-1β在骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病中發(fā)揮著不可小覷作用，也是激活p38MAPK信號通路關(guān)鍵所在，更是導(dǎo)致人體軟骨退變重要因子之一。研究者運(yùn)用蛇床子與五味子提取物對被白細(xì)胞介素-1β刺激的SW1353細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，有效降低MMP-13、MMP-3以及MMP-1活性與表達(dá)，環(huán)氧合酶-2（COX-2）與NO產(chǎn)生及其相關(guān)水平也因此得到降低。

2.3p38MAPK調(diào)控成分

任秀梅【9-10】等研究者認(rèn)為，p38MAPK下游的調(diào)控MMP-13與ADAMTS-5表達(dá)關(guān)鍵分子可能與Runx-2有關(guān)。在研究中運(yùn)用組蛋白去乙?；敢种苿C(jī)械應(yīng)力誘導(dǎo)后的人骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，1h或，組蛋白去乙?；敢种苿DAMTS-5、Runx-2、MMP-3在mRNA與蛋白水平表達(dá)形成抑制，更能對JNK、ERK、p38MAPK形成抑制，由此說明，組蛋白去乙?；敢种苿┠芡ㄟ^對人類軟骨細(xì)胞MAPK信號通路的激活進(jìn)行抑制，進(jìn)而抑制ADAMTS-5、Runx-2表達(dá)，更說明組蛋白去乙?；敢种苿切躁P(guān)節(jié)炎病變具有治療效果。

總之，骨性關(guān)節(jié)炎并發(fā)率高，患者數(shù)量多，所以臨床很多研究者針對骨性關(guān)節(jié)炎與p38通路間關(guān)系展開廣泛研究。經(jīng)體外實驗研究證實，有效抑制p38通路能較好地對軟骨細(xì)胞凋亡以及促進(jìn)軟骨細(xì)胞修復(fù)，控制MMPs和炎癥因子形成。與此同時，科學(xué)合理調(diào)控p38MAPK信號通路可較好地防治骨性關(guān)節(jié)炎病程進(jìn)展，緩解患者臨床癥狀。由于上述治療方式缺乏長期隨訪與廣泛臨床試驗驗證，尚未充分證實其人體療效可靠性與安全性，相信廣大研究者在后未來能不斷深入研究，以切實臨床治療效果驗證結(jié)論。但無論如何，p38MAPK信號通路會成為臨床防治骨性關(guān)節(jié)炎重要方向，對緩解患者痛苦和推動疾病研究發(fā)展有著重要現(xiàn)實意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]ZHANG WEI，KAZEEM BELLO BABATUNDE，YANG HAITAO，et al.Aeromonas sobria regulates proinflammatory immune response in mouse macrophages via activating the MAPK，AKT，and NF-Bpathways[J].Journal of Zhejiang University-SCIENCE B，2021，22（9）：782-790.

[2]Carrasco Esther，Gomez-Gutierrez Patricia，Campos Pedro M.，Vega Miguel，Messeguer Angel，Perez Juan J..Discovery of novel 2，3，5-trisubstituted pyridine analogs as potent inhibitors of IL-1βvia modulation of the p38 MAPK signaling pathway[J].European Journal of Medicinal Chemistry，2021，223：

[3]王飛，仝路，魏紅芳，胡成棟，李東風(fēng).姜黃素通過p38MAPK/NF-κB信號通路對膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制分析[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（13）：1373-1377.

[4]王象鵬，謝文鵬，畢亦飛，王寶安，畢榮修.基于p38 MAPK信號通路分析槲皮素保護(hù)骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨的機(jī)制[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2021，27（07）：169-177.

[5]謝文鵬，徐龍進(jìn)，王象鵬，宋緒鈺，畢榮修.p38 MAPK信號通路在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)藥診療中的作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2019，25（08）：219-225

[6]薛英，郝耀.強(qiáng)骨膠囊經(jīng)p38-絲裂原活化的磷酸激酶信號通路對膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制[J].中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2021，27（05）：511-516.

[7]朱定鈺，黃艷峰，徐欣，洪秀娥，張霖云.基于p38 MAPK炎癥相關(guān)通路探討榮筋拈痛方對大鼠體外退變軟骨細(xì)胞的機(jī)制影響[J].中醫(yī)臨床研究，2021，13（16）：1-5.

[8]董瑩，韓金玉，孫姍，趙洪偉，王國林.p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路在炎性痛大鼠嗎啡耐受形成中的作用[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志，2020，36（05）：536-540.

[9]任秀梅，張楠，邢金云，吳雙.艾灸對兔膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨組織中Caveolin-1/p38 MAPK信號通路蛋白表達(dá)的影響[J].山東醫(yī)藥，2020，60（26）：41-43.

[10]hin Jin Na，Rao Lang，Sha Youbao，Abdel Fattah Elmoataz，Hyser Joseph，Eissa N Tony.p38 MAPK Activity Is Required to Prevent Hyperactivation of NLRP3 Inflammasome.[J].Journal of immunology（Baltimore，Md.：1950），2021：

基金項目：甘肅省人民醫(yī)院院內(nèi)科研基金（20GSSY4-35）