聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染療效分析

季曉軍，翟曉東，栗曉芳，趙佩林，岳森卉，張?jiān)旅?/p>

(1.中國人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，河北 張家口 075000；3.中國人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 張家口 075000；4.張家口市第二醫(yī)院檔案室，河北 張家口 075000)

鮑曼不動桿菌是一種非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，易產(chǎn)生獲得耐藥性，具有強(qiáng)大的克隆傳播能力，易出現(xiàn)多重耐藥、廣泛耐藥甚至全耐藥菌株[1-3]。鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染發(fā)病急驟，病情進(jìn)展迅猛，如不能在發(fā)病早期控制其發(fā)展，可導(dǎo)致病人意識障礙加深，引起神經(jīng)功能嚴(yán)重?fù)p害，甚至危及生命。有研究報(bào)道，鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染預(yù)后極差，死亡率高達(dá)71%[2]。近年來，應(yīng)用替加環(huán)素成功治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的報(bào)道逐漸增多，但缺乏大規(guī)模臨床研究。我們探討了聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的優(yōu)勢，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析中國人民解放軍陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院神經(jīng)外科收治的40例廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染患者的病歷資料，其中男24例，女16例；平均年齡48.2歲。所有納入研究的患者均符合顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選患者腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均顯示為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌(extensive drug-resistantAcinetobacterbaumanni,XDRAB)生長。按照治療方案不同40例患者分為觀察組和對照組各20例，2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

觀察組：觀察組患者采用替加環(huán)素100 mg靜脈注射1次/12 h，鞘內(nèi)注射4 mg替加環(huán)素(濃度為1 mg·mL-1)1次·d-1，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療(3 g，q8h)。鞘內(nèi)給藥具體方法：行腰穿釋放感染性腦脊液40 mL后，鞘內(nèi)注射4mL含替加環(huán)素4 mg的生理鹽水。在感染早期每日行腰椎穿刺治療，待腦脊液無明顯渾濁時(shí)，放置腰大池引流管。放置腰大池引流管的鞘注方法為：鞘內(nèi)注射4 mL含替加環(huán)素4 mg的生理鹽水，關(guān)閉引流管2h后再打開引流管引流。

對照組：對照組患者采用靜脈注射美羅培南(2 g，q8h)+頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療(3 g，q8h)方案治療。

1.3 觀察指標(biāo)

治療1月后觀察患者腦脊液白細(xì)胞、葡萄糖及蛋白質(zhì)等生化指標(biāo)變化并分析治愈率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

以《中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識(2017)》為依據(jù)[4]判定治愈率：排除身體其他部位感染后，1～2周內(nèi)下列指標(biāo)連續(xù)3次正常為臨床治愈：①體溫正常；②臨床感染體征消失；③腦脊液生化顯示糖含量正常，腦脊液葡萄糖含量/血清葡萄糖含量≥0.66；④腦脊液常規(guī)白細(xì)胞數(shù)量符合正常標(biāo)準(zhǔn)；⑤腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陰性；⑥血液白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞正常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療1月后患者腦脊液生化指標(biāo)治療前后變化比較

治療1月后2組患者白細(xì)胞、葡萄糖、蛋白含量改善情況均優(yōu)于治療前，觀察組改善情況均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 患者腦脊液生化指標(biāo)治療前后比較

2.2 治愈率比較

治療1月后觀察組治愈率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 治療1月后治愈率比較(n)

3 討 論

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科手術(shù)常見并發(fā)癥，起病急驟，進(jìn)展迅速，如治療應(yīng)對不及時(shí)可導(dǎo)致病人出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，甚至死亡。以鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯桿菌為代表的革蘭陰性菌在顱內(nèi)感染患者中的檢出率有逐漸增高的趨勢[4]。2020年中國CHINET數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中常見的菌種包括表皮葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、人葡萄球菌、頭狀葡萄球菌等，鮑曼不動桿菌占腦脊液標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)的第二位，約占11.34%。革蘭陰性桿菌顱內(nèi)感染越來越被臨床醫(yī)師所重視。

鮑曼不動桿菌是一種常見的條件性院內(nèi)感染致病菌，具有在體外長期存活的能力，易造成克隆播散[3]，因?yàn)槎鄶?shù)藥物無法通過血腦屏障，可以應(yīng)用的藥物不是很多，治療目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國外治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染多采取以多粘菌素為基礎(chǔ)的治療方法，但因多粘菌素具有一定腎毒性和神經(jīng)毒性，臨床應(yīng)用已逐漸減少。

替加環(huán)素作為新一代廣譜甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與四環(huán)素類似，但不受四環(huán)素類兩大耐藥機(jī)制(核糖體保護(hù)和外排機(jī)制)的影響，可通過與細(xì)菌核糖體30S亞基相結(jié)合阻斷轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸進(jìn)入核糖體A部位，阻滯氨基酸殘基形成肽鏈，從而最終導(dǎo)致蛋白翻譯受阻，達(dá)到殺滅細(xì)菌或抑制細(xì)菌增殖的作用[5-6]。替加環(huán)素具有廣譜抗菌活性，抗菌譜包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌(銅綠假單胞菌除外)及厭氧菌，臨床主要用于治療復(fù)雜腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染及社區(qū)獲得性肺炎。研究認(rèn)為，雖然替加環(huán)素對多種耐藥菌均有較強(qiáng)抑制作用，但因其表觀分布容積大，導(dǎo)致血藥濃度較低，透過血-腦屏障能力較差[7]。有研究表明，腦脊液中替加環(huán)素的平均濃度相當(dāng)于血清濃度的7.9%[8]。在炎癥狀態(tài)下，替加環(huán)素可以將miR-155分子水平提高，而其可以使上皮細(xì)胞分開從而產(chǎn)生細(xì)微間隙促進(jìn)物質(zhì)通過，使得血-腦屏障通透性增加[9]，這也為應(yīng)用替加環(huán)素治療顱內(nèi)感染提供了參考依據(jù)。本研究中觀察組患者在靜脈應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合鞘內(nèi)注射替加環(huán)素后，75%的患者腦脊液各項(xiàng)生化指標(biāo)得到明顯改善，病情得到有效控制并治愈。有學(xué)者就如何增加替加環(huán)素在顱內(nèi)的藥物濃度進(jìn)行了積極探索，《2017年美國感染病學(xué)會醫(yī)療相關(guān)性腦室炎和腦膜炎治療指南》[10]指出，針對于多重耐藥菌感染，在靜脈應(yīng)用抗菌藥物無效或腦脊液中達(dá)不到藥物最小抑菌濃度的情況下，可考慮應(yīng)用腦室注射抗菌藥物治療。國外報(bào)道[2]第一例采取替加環(huán)素腦室注射的方法治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌腦膜炎，取得良好效果。同年，F(xiàn)ang等[11]報(bào)道靜脈應(yīng)用替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療1例廣泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDRAB)顱內(nèi)感染患者，同時(shí)腦室注射替加環(huán)素，患者顱內(nèi)感染得以治愈。有學(xué)者為增加腦脊液中藥物治療濃度，探索在靜脈、腦室注射替加環(huán)素的基礎(chǔ)上聯(lián)合鞘內(nèi)注射替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染，亦取得顯著療效[12]。針對多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB)顱內(nèi)感染，國內(nèi)學(xué)者選擇靜脈常規(guī)應(yīng)用替加環(huán)素治療的同時(shí)鞘內(nèi)注射10 mL替加環(huán)素溶液(濃度為0.5 mg·L-1)，6例患者均得以治愈[13]。雖然目前臨床應(yīng)用替加環(huán)素腦室注射及鞘內(nèi)注射有較多報(bào)道，但在應(yīng)用劑量方面并無統(tǒng)一方案，研究顯示[14]，1、5、10 mg(q12 h)三種不同劑量替加環(huán)素腦室注射患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；鞘內(nèi)注射替加環(huán)素治療劑量多根據(jù)臨床醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。本研究中患者均為多重耐藥鮑曼不動桿菌患者，在選擇治療方案時(shí)，我們選擇靜脈應(yīng)用替加環(huán)素(100 mg，q12h)聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療(3 g，q8h)的方案，同時(shí)進(jìn)行替加環(huán)素鞘內(nèi)注射(4 mg，qd)治療，經(jīng)過4～7d聯(lián)合治療后，患者病情逐漸趨于穩(wěn)定，改為靜脈應(yīng)用替加環(huán)素及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療，直至患者腦脊液生化檢查及臨床指標(biāo)達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)后停用。觀察組20例患者中15例得以治愈并取得良好預(yù)后。國內(nèi)有研究表明[15],替加環(huán)素(100 mg，q12h)單藥或聯(lián)合其他抗生素藥物治療能夠在一定程度上提高臨床有效率、治愈率和微生物清除率。而應(yīng)用此非常規(guī)劑量替加環(huán)素(100 mg，q12h)的安全性評價(jià)顯示，不良事件發(fā)生率并無明顯的劑量相關(guān)性。在本研究中，我們在藥劑科藥師全程指導(dǎo)下應(yīng)用替加環(huán)素(100mg，q12h)，監(jiān)測患者各項(xiàng)生化指標(biāo)變化未發(fā)現(xiàn)相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉由頭孢哌酮、舒巴坦復(fù)合而成，舒巴坦則是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白2(PBP2)發(fā)揮作用，可對抗鮑曼不動桿菌的內(nèi)在活性，但對血腦屏障的通透性較差，對顱內(nèi)耐藥鮑曼不動桿菌感染療效較差，需要和其他抗菌藥物聯(lián)合使用[16-18]。本研究結(jié)果表明，在替加環(huán)素抗感染的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的治療具有正向疊加作用。

綜上，我們聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染取得了相對不錯(cuò)的療效，但由于本研究只是單中心療效觀察，樣本病例偏少，所得結(jié)論可能具有局限性。聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的有效性及安全性還需多中心、大樣本病例資料進(jìn)一步論證。