血清同型半胱氨酸、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白聯(lián)合尿微量白蛋白對(duì)妊娠期高血壓疾病患者早期腎損傷的診斷價(jià)值

張莉莉，關(guān)丫丫，張林波

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南 新鄉(xiāng) 453003)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disease of pregnancy，HDP)是一種特發(fā)于妊娠期婦女的慢性疾病，多發(fā)生于妊娠20周后[1]。HDP患者主要表現(xiàn)為血壓升高、蛋白尿、水腫等臨床癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生抽搐、昏迷[2]。近年來，HDP發(fā)病率逐年增加，成為孕產(chǎn)婦與圍生兒死亡的主要原因之一[3]。腎臟受累是HDP最常見的并發(fā)癥之一。HDP患者由于全身小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致腎小球壓力長(zhǎng)期處于較高狀態(tài)，進(jìn)而引起腎小球?yàn)V過膜損壞，腎臟損傷[4]。HDP腎臟損傷可導(dǎo)致孕婦流產(chǎn)、早產(chǎn)甚至胎兒死亡，因此，積極預(yù)防和治療HDP患者早期腎損傷具有重要意義[5]。由于HDP患者早期腎損傷發(fā)病隱匿不易察覺，易耽誤治療時(shí)機(jī)，故尋找HDP早期腎損傷的可靠診斷指標(biāo)是臨床需要解決的問題[6]。血同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipid carrier protein，NGAL)與尿微量白蛋白(urinary microalbumin，U-mAlb)是評(píng)估腎功能的常用指標(biāo)[7]。但HCY、NGAL與U-mAlb對(duì)HDP患者早期腎損傷的診斷價(jià)值尚不明確。本研究旨在通過觀察HDP并發(fā)早期腎損傷患者血HCY、NGAL、U-mAlb水平變化，探討HCY、NGAL、U-mAlb單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HDP早期腎損傷的診斷價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年11月至2020年7月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院確診并收治的HDP患者182例為HDP組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合HDP診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；(2)年齡20～35歲；(3)孕周≥20周；(4)單胎妊娠，未合并疤痕妊娠、胎盤前置等產(chǎn)科復(fù)雜情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤或心、肝、肺等重要臟器嚴(yán)重功能障礙；(2)HDP以外原因?qū)е碌哪I損傷；(3)合并局部或全身感染性疾病。另選擇同期來本院進(jìn)行產(chǎn)檢的正常妊娠孕婦177例為正常對(duì)照組。HDP組：年齡20～35(29.68±4.59)歲，孕周20～36(28.73±1.54)周，孕次1～3(1.31±0.52)次；正常對(duì)照組：年齡21～35(28.41±4.42)歲，孕周21～36(28.59±1.67)周，孕次1～3(1.36±0.49)次。2組受試者的年齡、孕周和孕次等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。參照HDP診療指南(2020)[8]的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將182例HDP患者分為妊娠期高血壓組(n=61)、子癇前期輕度組(n=59)、子癇前期重度組(n=62)。妊娠期高血壓組：年齡20～33(26.32±3.21)歲，孕周20～36(27.53 ±3.26)周，孕次1～3(1.23±0.25)次；子癇前期輕度組：年齡21～35(27.21±2.13)歲，孕周22～36(29.01±3.02)周，孕次1～3(1.21±0.53)次；子癇前期重度組：年齡20～34(26.10 ±4.23)歲，孕周21～34(28.65±3.24)周，孕次1～3(1.10±0.30)次。3組患者的年齡、孕周和孕次等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。根據(jù)肌酐清除率將182例HDP患者分為腎功能正常(肌酐清除率≥80 mL·min-1)組(n=88)與腎功能異常(肌酐清除率<80 mL·min-1)組(n=94)。腎功能正常組：年齡20～33(27.98±3.21)歲，孕周24～36(28.35±4.21)周，孕次1～3(1.42±0.21)次；腎功能異常組：年齡21～35(28.05±3.59)歲，孕周20～34(27.31±3.01)周，孕次1～3(1.26±0.31)次。2組患者的年齡、孕周和孕次等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者及家屬知情同意并簽署知情同意。

1.2 方法HDP組患者入院第2天、正常對(duì)照組受試者入院產(chǎn)檢當(dāng)天采集5 mL空腹外周靜脈血及10 mL晨尿。血液樣本經(jīng)TGL-16M臺(tái)式高速離心機(jī)(上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司)離心10 min后分離上層血清，應(yīng)用AU5800全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀(美國(guó)貝克曼庫爾特)，采用酶循環(huán)法檢測(cè)血清中HCY水平，試劑盒購(gòu)自重慶中元生物科技有限公司；采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)血清NGAL水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)TSZ公司；應(yīng)用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(cè)尿液樣本中U-mAlb水平，試劑盒購(gòu)自上?？迫A生物科技有限公司；操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 HDP組和正常對(duì)照組受試者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比較結(jié)果見表1。HDP組患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平顯著高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 HDP組和正常對(duì)照組受試者血清HCY、NGAL及U-mAlb水平比較

2.2 3組HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比較結(jié)果見表2。子癇前期重度組患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平顯著高于子癇前期輕度組與妊娠期高血壓組，子癇前期輕度組患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平顯著高于妊娠期高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 3組HDP患者血清HCY、NGAL及U-mAlb水平比較

2.3 不同腎功能HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比較結(jié)果見表3。腎功能異常組患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平顯著高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 不同腎功能HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平比較

2.4 血清HCY、NGAL、U-mAlb單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HDP早期腎損傷的診斷價(jià)值結(jié)果見圖1和表4。HCY、NGAL、U-mAlb診斷HDP早期腎損傷的臨界值分別為14.65 μmol·L-1、13.27 μg·L-1、87.21 mg·L-1。HCY、NGAL、U-mAlb單獨(dú)檢測(cè)診斷HDP早期腎功能損傷ROC曲線下面積(area under curve，AUC)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HCY、U-mAlb單獨(dú)檢測(cè)診斷HDP早期腎功能損傷的靈敏度大于NGAL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HCY、U-mAlb單獨(dú)檢測(cè)診斷HDP早期腎功能損傷的靈敏度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HCY檢測(cè)診斷HDP早期腎功能損傷的特異度小于NGAL和U-mAlb，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HCY與U-mAlb診斷HDP早期腎損傷的特異度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HCY、NGAL、U-mAlb聯(lián)合檢測(cè)診斷HDP早期腎損傷的AUC、靈敏度和特異度大于HCY、NGAL、U-mAlb單獨(dú)檢測(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 血清HCY、NGAL、U-mAlb單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HDP患者早期腎功能損傷診斷價(jià)值的ROC曲線

表4 血清HCY、NGAL和U-mAlb單獨(dú)與聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HDP早期腎功能損傷的診斷價(jià)值

3 討論

HDP是臨床妊娠期婦女就診的主要原因之一，近年來HDP發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。HDP發(fā)病的主要病理改變?yōu)槿硇?dòng)脈痙攣，動(dòng)脈血壓異常增高，血流灌注量減少，導(dǎo)致孕婦心臟、肝臟等器官和胎盤的缺血、缺氧、壞死[9]。長(zhǎng)期高壓可導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，因此，腎損傷已成為HDP最常見的并發(fā)癥之一[10]。腎臟是調(diào)節(jié)體液平衡的重要器官，腎臟損傷可引起水鈉代謝紊亂，加重高血壓嚴(yán)重程度，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，加重孕婦與胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。因此，早期診斷并積極治療HDP早期腎損傷對(duì)孕婦的健康和胎兒正常發(fā)育十分重要。

既往臨床常用血肌酐和尿素作為檢測(cè)腎功能損傷的指標(biāo)，但由于腎臟具有一定代償能力，早期腎損傷患者血肌酐與尿素變化不明顯[13]。研究發(fā)現(xiàn)，腎小球?yàn)V過率降至正常的50%時(shí)，血肌酐與尿素才會(huì)出現(xiàn)輕度異常，說明血肌酐與尿素對(duì)早期腎損傷診斷的靈敏度較低，易發(fā)生漏診，延誤患者治療時(shí)機(jī)[14]。HCY是蛋氨酸與半胱氨酸重要的中間代謝產(chǎn)物，正常情況下，HCY可在腎臟中相關(guān)代謝酶的作用下從體內(nèi)清除。腎損傷可導(dǎo)致HCY代謝酶生物活性降低或喪失，引起HCY潴留，血液中HCY水平升高[15]。過多HCY可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與凋亡，動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生，進(jìn)而影響血液灌注，加重心腦血管疾病發(fā)病率與腎損傷程度[16]。NGAL是一種來源于肝臟的全身炎癥反應(yīng)急性期蛋白，其對(duì)炎癥反應(yīng)及組織損傷具有較高敏感性。此外，NGAL對(duì)早期腎衰竭有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[17-18]。HDP患者血流動(dòng)力學(xué)改變可引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與炎癥物質(zhì)產(chǎn)生，導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷，最終引起NGAL水平升高[19]。白蛋白是血液中正常存在的小分子蛋白，由于近曲小管對(duì)白蛋白具有強(qiáng)大的重吸收能力，故而生理情況下U-mAlb水平極低[20]。唾液酸與乙酰硫酸肝素是腎小管基底膜上電荷屏障重要組成部分。腎功能損害誘導(dǎo)唾液酸與乙酰硫酸肝素減少，使腎小球?yàn)V過膜負(fù)電荷減少，電荷屏障功能受損，腎小球?yàn)V過膜濾過孔徑增大，U-mAlb水平增加[21]。

本研究結(jié)果顯示，HDP組患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平顯著高于正常對(duì)照組，子癇前期重度組患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平顯著高于子癇前期輕度組與妊娠期高血壓組，子癇前期輕度組患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平顯著高于妊娠期高血壓組，腎功能異常組患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平顯著高于腎功能正常組，這說明HDP可導(dǎo)致早期腎臟損傷，且血清HCY、NGAL與U-mAlb水平隨高血壓及腎損傷程度的增加而顯著增高。本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，HCY、NGAL、U-mAlb 診斷HDP早期腎損傷的AUC分別為 0.676、0.649、0.691，靈敏度分別為77.6%、57.1%、69.4%，特異度分別64.1%、73.4%、74.4%；三者聯(lián)合檢測(cè)診斷HDP早期腎損傷的AUC為0.708，靈敏度為79.6%，特異度為77.8%。HCY、NGAL、U-mAlb單獨(dú)診斷HDP早期腎損傷的AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HCY、U-mAlb單獨(dú)診斷HDP早期腎損傷的靈敏度大于NGAL，NGAL與U-mAlb單獨(dú)診斷HDP早期腎損傷的靈敏度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HCY檢測(cè)診斷HDP早期腎損傷的特異度小于NGAL和U-mAlb，NGAL與U-mAlb單獨(dú)診斷HDP早期腎損傷的特異度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HCY、NGAL、U-mAlb聯(lián)合檢測(cè)診斷HDP早期腎損傷的AUC、靈敏度和特異度顯著大于HCY、NGAL、U-mAlb單獨(dú)檢測(cè)。這一結(jié)果說明，HCY、NGAL和U-mAlb水平對(duì)腎損傷具有一定診斷價(jià)值，HCY單獨(dú)檢測(cè)靈敏度最高但特異度最低，U-mAlb特異度最高但靈敏度不高，因此單獨(dú)檢測(cè)對(duì)早期腎損傷的診斷效能不高，三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HDP早期腎損傷具有較高的診斷價(jià)值。

綜上所述，HDP患者血清HCY、NGAL和U-mAlb水平顯著增加，且血清HCY、NGAL與U-mAlb 水平隨高血壓及腎損傷程度的增加而顯著增高；血清HCY、NGAL與U-mAlb三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HDP早期腎損傷具有較高的診斷價(jià)值。