血清同型半胱氨酸水平與2型糖尿病患者合并肌電圖異常的相關(guān)性研究

商素真 崔文強(qiáng) 徐飛

山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院（1特檢科，2腦病科，3老年醫(yī)學(xué)中心） 山東省濟(jì)南市 250011

2型糖尿病（type 2 diabetes Mellitus, T2DM）是一種慢性代謝性疾病，其發(fā)病率正呈逐年升高的趨勢［1-2］，而糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病率約占41.09%［3］。DPN主要表現(xiàn)為肢體末端燒灼樣、針刺樣或電擊樣疼痛、麻木、感覺異常，夜間癥狀加重，嚴(yán)重者引發(fā)下肢潰瘍、壞疽甚至截肢。目前，關(guān)于DPN的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚［4］。相關(guān)研究表明，高濃度同型半胱氨酸激起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，最終導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘蛋白的破壞，從而引起神經(jīng)病變［5］。但是與之矛盾的是，臨床數(shù)據(jù)顯示，糖尿病周圍神經(jīng)病變組與無神經(jīng)病變組之間血清同型半胱氨酸含量無顯著差異，即同型半胱氨酸含量與DNP無明顯的相關(guān)性［6-7］。肌電圖作為診斷DPN多種方法中最客觀、敏感、可靠的方法［8］，通過對患者下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅進(jìn)行測定，對早期識別以及預(yù)測DPN進(jìn)展有重要意義。因此，本研究通過分析血清同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）水平在T2DM伴或不伴肌電圖異?；颊咧械淖兓?，探究Hcy與DPN的關(guān)系，以期為預(yù)防和治療DPN提供可靠的依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

選取2020年1月至2021年1月于山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院確診的T2DM患者133例，均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡24～78歲，病程1～33年。參考2017年中國2型糖尿病防治指南［9］，根據(jù)肌電圖檢查有無異常分為伴肌電圖異常組（觀察組）77例，不伴肌電圖異常組（對照組）56例。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病急性并發(fā)癥患者、神經(jīng)根壓迫性疾病患者、肌源性損害及神經(jīng)肌肉接頭疾病患者、嚴(yán)重肝臟疾病患者、嚴(yán)重腎功能不全患者、惡性腫瘤患者、妊娠或哺乳者、近期有手術(shù)史、創(chuàng)傷病史及服用影響Hcy水平藥物患者。

二、方法

入院后分別記錄患者的性別、年齡、病程、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓等一般情況。禁食8 h后均于次日采集清晨空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測尿酸（SUA）、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、空腹血糖（FPG）、血沉（ESR）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TCH）及甘油三酯（TG）。所有入組的患者均由本院肌電圖專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行檢查，要求患者處于室溫25℃左右的安靜室內(nèi)，皮溫保持在30～32℃左右，采用尼高力8通道肌電圖誘發(fā)電位儀，刺激及記錄電極均采用表面電極，分別檢測入組患者的運(yùn)動神經(jīng)（腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)）波幅及傳導(dǎo)速度，感覺神經(jīng)（腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)）波幅及傳導(dǎo)速度，腓總神經(jīng)F波潛伏期及脛神經(jīng)H反射H波潛伏期，均檢測兩次取其平均值。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，比較采用卡方檢驗；變量間相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析和二元 Logistic回歸分析肌電圖異常的影響因素。以P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料及實(shí)驗室相關(guān)指標(biāo)比較

觀察組對照組之間性別、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、FPG、HbAlc、Scr、BUN、ALT、AST、LDL-C、TC、TG比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組Hcy、年齡、病程、ESR、SUA、Cys-c較對照組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1 。

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗室相關(guān)指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者一般資料及實(shí)驗室相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

項目 觀察組 對照組 P值性別(例，男/女) 39/38 30/26 0.740年齡(歲) 62.73±8.79 58.41±10.33 0.010病程(年) 14.14±7.78 8.93±6.95 <0.001 BMI(kg/cm2) 25.28±4.16 24.95±3.14 0.620收縮壓(mmHg) 131.39±20.22 131.84±18.64 0.900舒張壓(mmHg) 74.94±13.02 77.77±11.24 0.190 FPG(mmol/L) 9.25±3.47 8.52±2.94 0.190 HbA1c(%) 8.79±1.99 8.22±2.08 0.130 SUA(mmol/L) 403.92±76.96 316.02±84.47<0.001 ESR(mm/h) 18.57±17.56 9.36±5.80 <0.001 Scr(μmol/L) 60.57±20.98 57.58±13.16 0.320 BUN(mmol/L) 5.97±2.27 5.41±1.63 0.120 Cys-C(mg/L) 0.97±0.40 0.82±0.15 <0.001 ALT(u/L) 17.94±8.58 19.5±9.86 0.340 AST(u/L) 17.82±6.10 19.02±6.74 0.290 Hcy(μmol/L) 17.56±7.61 11.07±2.93 <0.001 LDL-C(mmol/L) 2.78±0.89 2.86±0.99 0.610 TCH(mmol/L) 4.74±1.44 4.81±1.22 0.780 TG(mmol/L) 1.60±0.97 1.52±0.95 0.630

二、兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)波幅、傳導(dǎo)速度、F波、H反射比較

觀察組腓總神經(jīng)及脛神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度、波幅和腓淺神經(jīng)及腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度、波幅較對照組降低（P<0.001）；觀察組腓總神經(jīng)F波潛伏期和脛神經(jīng)H反射潛伏期較對照組延長（P<0.001）。見表2。

表2 兩組患者肌電圖指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者肌電圖指標(biāo)比較（）

神經(jīng) 項目 觀察組 對照組 P 值腓總神經(jīng)(運(yùn)動神經(jīng)) 波幅(踝)(mV) 3.0±1.7 4.4±0.9 <0.001傳導(dǎo)速度(腓骨小頭-踝)(m/s) 41.8±3.8 47.9±3.7 <0.001腓淺神經(jīng)(感覺神經(jīng)) 波幅(小腿)(μV) 2.9±2.6 4.8±1.8 <0.001傳導(dǎo)速度(小腿)(m/s) 38.5±5.8 51.0±4.5 <0.001腓總神經(jīng)F波 潛伏期(ms) 49.4±5.4 39.0±5.2 <0.001脛神經(jīng)(運(yùn)動神經(jīng)) 波幅(內(nèi)踝)(mV) 5.9±3.3 8.6±1.5 <0.001傳導(dǎo)速度(腘窩-內(nèi)踝)(m/s) 40.8±3.7 51.1±3.8 <0.001腓腸神經(jīng)(感覺神經(jīng)) 波幅(腓腸肌)(μV) 2.9±2.3 5.0±1.8 <0.001傳導(dǎo)速度(腓腸肌)(m/s) 41.7±7.0 51.7±3.5 <0.001脛神經(jīng)H反射 潛伏期(ms) 34.1±2.8 30.7±1.7 <0.001

三、Pearson相關(guān)分析結(jié)果

Pearson相關(guān)分析顯示Hcy與病程、Scr、BUN、SUA、Cys-C呈正相關(guān)（r值分別為0.259、0.352、0.364、0.358、0.472，P均<0.05），與性別、年齡、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1c、ESR、LDL-C、ALT、AST、TCH及TG無相關(guān)性，P均>0.05。Hcy與腓總神經(jīng)波幅及速度、脛神經(jīng)波幅及速度、腓淺神經(jīng)波幅及速度、腓腸神經(jīng)波幅及傳導(dǎo)速度呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.187、-0.333、-0.372、-0.462、-0.179、-0.457、-0.251、-0.312，P均<0.05），與腓總神經(jīng)F波潛伏期及脛神經(jīng)H反射H波潛伏期呈正相關(guān)（r值分別為0.437、0.376，P均<0.05）。

四、二元Logistic回歸分析肌電圖異常的影響因素

以是否伴有肌電圖異常為因變量，以年齡、病 程、 體 重 指 數(shù)、FPG、HbAlc、SUA、Cys-C、ESR、Scr、BUN、AST、ALT、LDL-C、TCH 及 TG為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，SUA、Hcy、ESR、Scr等指標(biāo)進(jìn)入方程，結(jié)果顯示SUA、Hcy、ESR、Scr是2型糖尿病伴肌電圖異常的獨(dú)立危險因素，OR值分別為0.982、0.469、0.872、1.100，95%可信區(qū)間分別為0.973～0.991、0.337～0.651、0.798～0.952、1.040～1.163。見表 3。

表3 二元Logistic回歸分析肌電圖異常的影響因素

討 論

DPN是T2DM最常見的慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。肌電圖作為診斷DPN的參考標(biāo)準(zhǔn)，通過測定神經(jīng)傳導(dǎo)速度及感覺神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)的波幅，能夠客觀可靠地反映糖尿病早期神經(jīng)病變［10-11］。

DPN起病隱匿，當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時往往已處于疾病中后期，因此早期診斷十分重要。既往研究認(rèn)為其與長期嚴(yán)重的糖代謝及脂代謝紊亂導(dǎo)致包括蛋白激酶C與多元醇途徑的激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)增加、線粒體功能障礙、晚期糖基化產(chǎn)物增加等［12］，從而導(dǎo)致神經(jīng)纖維的損害有關(guān)。而有關(guān)氨基酸、蛋白質(zhì)代謝異常與DPN發(fā)病機(jī)制的研究相對較少，且存在一定爭議。Hcy是一種含巰氨基酸，是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物?；A(chǔ)實(shí)驗證實(shí)了Hcy與DPN之間的關(guān)系，認(rèn)為Hcy代謝中間產(chǎn)物如巰基基團(tuán)可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷變化，通過干擾胰島素受體的磷酸化過程，從而破壞下游信號的傳導(dǎo)級聯(lián)，進(jìn)而破壞胰島素信號的傳遞，最終導(dǎo)致機(jī)體對胰島素的抵抗增加，加速糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)程［13］。

也有研究認(rèn)為Hcy水平能夠影響髓鞘堿基蛋白和許多遞質(zhì)的功能，高Hcy水平影響Hcy相關(guān)維生素的吸收等均可引起神經(jīng)病變［14］；還有人認(rèn)為，升高的Hcy對神經(jīng)系統(tǒng)有直接的細(xì)胞毒性作用［15］。Ambrosch 等［16］、 盛 春 燕 等［17］、Bruce 等［18］及Zcharias等［19］研究發(fā)現(xiàn)Hcy與DPN的發(fā)生發(fā)展有一定關(guān)系，可能是導(dǎo)致DPN發(fā)生的獨(dú)立危險因素之一。

與Jianbo等［20］研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示觀察組的Hcy濃度高于對照組（P<0.05），說明血清Hcy在T2DM患者合并肌電圖異常中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，提示在T2DM患者中，Hcy參與了肌電圖異常的發(fā)生發(fā)展。但是與之矛盾的是，一項意大利研究數(shù)據(jù)表明，Hcy在是否患有DPN兩組人群中無顯著差異［21］，這可能與種族、地區(qū)、樣本量大小有關(guān)。同時，與對照組比較，觀察組SUA、Cys-c的濃度及血沉值均較高，支持了既往研究結(jié)果，并提示三者可能也參與了DPN的發(fā)生發(fā)展［22-25］。觀察組中年齡、病程較對照組升高，提示年齡、T2DM病程均是 DPN 的高危因素［26］。

與劉明生等［27］研究結(jié)果一致，本研究結(jié)果顯示觀察組與對照組比較，觀察組腓總神經(jīng)F波潛伏期和脛神經(jīng)H反射潛伏期較對照組延長，腓總神經(jīng)及脛神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度和腓淺神經(jīng)及腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度較對照組降低（P<0.001）。Hcy與神經(jīng)傳導(dǎo)異常的相關(guān)性提示，Hcy可以作為DPN的預(yù)測因子，在DPN病變的監(jiān)測、早期診斷及治療中具有重要作用。該研究中以T2DM是否伴有肌電圖異常為因變量，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示SUA、Hcy、ESR、Scr是2型糖尿病伴肌電圖異常的獨(dú)立危險因素,進(jìn)一步提示Hcy是DPN的重要危險因素，可以促進(jìn)DPN的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，Hcy可作為T2DM伴肌電圖異?；颊叩囊粋€危險因素，與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因此有效控制Hcy水平對糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)防及治療具有一定的指導(dǎo)價值。