多發(fā)傷后急性腎損傷導(dǎo)致慢性腎功能不全的臨床分析

李 楠，劉思秀，趙 敏，王恒進(jìn)，蔣春明

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腎內(nèi)科，南京 210002

隨著我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，多發(fā)傷患者的病死率逐年下降，治愈率穩(wěn)步提升，然而此類患者的長(zhǎng)期預(yù)后情況、生活質(zhì)量、相關(guān)并發(fā)癥、靶器官損害情況卻沒(méi)有得到足夠的關(guān)注[1-3]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI) 是指各種病因?qū)е碌募毙阅I功能損害，并且導(dǎo)致水電解質(zhì)代謝紊亂等一系列臨床變化，是多發(fā)傷后的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，部分患者可能發(fā)展為慢性腎功能不全，甚至需要長(zhǎng)期透析治療[1,4-5]，因此有必要了解多發(fā)傷后AKI向慢性腎功能不全發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素、變化規(guī)律、預(yù)測(cè)指標(biāo)，以期待更好地解決臨床問(wèn)題。本文通過(guò)前瞻性研究筆者醫(yī)院2014年3月—2017年10月收治的多發(fā)傷后AKI患者臨床資料，分析其腎功能變化規(guī)律，探討慢性腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，旨在為臨床提供參考。

資料與方法

1一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確創(chuàng)傷史；(2)年齡18～70歲;(3)受傷24h內(nèi)來(lái)院就診；(4)合并AKI；(5)創(chuàng)傷前1年內(nèi)有腎功能檢測(cè)指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往合并泌尿系統(tǒng)疾病、腎功能異常或使用腎毒性藥物;(2)生命體征不穩(wěn)，創(chuàng)傷后1周內(nèi)死亡;(3)既往存在嚴(yán)重呼吸、循環(huán)、消化系統(tǒng)疾病。

AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn):48h內(nèi)血肌酐上升>26.5mol/L或較前升高50%，尿量減少0.5mL/(kg·h)。慢性腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn): 創(chuàng)傷4年后患者的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)與受傷前相比下降25%。

2研究方法

收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、致傷原因、肌酐、尿素氮、胱抑素C (cystatin C，CysC)、白介素-6(interleukin 6，IL-6)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、尿白蛋白肌酐比(albumin creatinine ratio，ACR)等。根據(jù)患者受傷4年后eGFR下降25%為界限分為正常組和慢性腎功能不全組(圖1)。比較兩組之間的差異，探討受傷3個(gè)月后的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)4年后腎功能的作用。本研究獲得筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20211207615)，患者均已簽署知情同意書(shū)。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

本組共收治多發(fā)傷合并AKI患者103例，其中男性68例，女性35例;年齡22～69歲,平均39.9歲。致傷原因：道路交通傷55例，高處墜落傷30例，砸傷12例，其他6例。根據(jù)患者4年后eGFR下降25%分為慢性腎功能不全組(32例)和正常組(71例)，見(jiàn)圖1。根據(jù)ROC曲線，計(jì)算CysC預(yù)測(cè)慢性腎損傷的最佳臨界點(diǎn)為0.74mg/L， 其敏感度為81%，特異度為62%，曲線下面積為0.773(圖2)。單因素分析顯示糖尿病患者在AKI后更容易發(fā)展為慢性腎功能不全(P=0.015);慢性腎功能不全患者的IL-6和CysC顯著升高(表1)。多因素分析提示CysC與AKI損傷后慢性腎功能不全密切相關(guān)(表2)。

圖1 納入患者流程圖

圖2 損傷后3個(gè)月的CysC對(duì)慢性腎損傷預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

表1 患者預(yù)后影響因素的單因素分析結(jié)果

表2 患者預(yù)后不良影響因素的多因素Logistic回歸分析

討 論

多發(fā)傷后AKI進(jìn)展為慢性腎功能不全是臨床容易忽視的問(wèn)題，且未見(jiàn)有全面、系統(tǒng)的研究[1]。造成這一現(xiàn)象主要有以下原因：(1)AKI早期治療效果好，肌酐明顯下降，患者生存率及生活質(zhì)量短期內(nèi)顯著提高；(2)腎功能恢復(fù)后短時(shí)間內(nèi)腎功能相對(duì)穩(wěn)定，無(wú)明顯誘因很少出現(xiàn)腎功能急劇惡化。但本研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)傷后AKI進(jìn)展為慢性腎功能不全的比例較高，約為31.1%。雖然在隨訪的4年中無(wú)患者發(fā)展為尿毒癥，但是隨訪時(shí)間較短，多發(fā)傷患者恢復(fù)后一般生存期較長(zhǎng)，需進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。還有重要的問(wèn)題是腎毒性藥物的使用。臨床上，很大一部分藥物需要經(jīng)過(guò)腎臟代謝，具有腎毒性，而且這些藥物可能是常用藥，或是某些疾病的特效藥。因此，應(yīng)意識(shí)到部分患者將會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁阅I功能不全，早期預(yù)測(cè)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)有利于更加針對(duì)性的管理，定期檢測(cè)腎功能、維持健康的生活習(xí)慣、避免使用腎毒性藥物。

目前國(guó)內(nèi)外的研究主要集中在AKI的治療與預(yù)防，對(duì)于多發(fā)傷后AKI進(jìn)展為慢性腎功能不全的研究較少[6]。多發(fā)傷后導(dǎo)致AKI 的主要病理生理機(jī)制包括急性缺血、膿毒血癥、炎癥反應(yīng)等[6-8]。AKI 向慢性腎功能不全轉(zhuǎn)化的具體分子機(jī)制極其復(fù)雜，雖然對(duì)其病理生理變化的認(rèn)識(shí)日益增加，但是其中的具體分子機(jī)制尚不明確，并且目前也沒(méi)有特異性的預(yù)測(cè)指標(biāo)[9]。筆者通過(guò)監(jiān)測(cè)創(chuàng)傷3個(gè)月后患者血液指標(biāo)，篩選出能夠預(yù)測(cè)進(jìn)展為慢性腎功能不全的生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示進(jìn)展為慢性腎功能不全的患者血液中IL-6明顯升高。AKI進(jìn)展為慢性腎功能不全的具體分子機(jī)制包括炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞死亡、細(xì)胞周期阻滯和微血管損傷[10-12]。AKI發(fā)生時(shí)，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，激活瀑布炎癥反應(yīng)因子，加劇炎癥信號(hào)通路激活所致的腎臟組織炎性損傷[13]。炎癥小體NLPR3(nod-like receptor family protein 3)被激活，引起Caspase-1的剪切和活化，后續(xù)導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞的程序性死亡。持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)是指機(jī)體在炎癥因子、補(bǔ)體、免疫復(fù)合物及內(nèi)毒素等的共同作用下引起的一種炎癥反應(yīng)狀態(tài)，其特征性表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎癥性細(xì)胞因子升高[14]。持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)造成腎臟纖維化，基底膜細(xì)胞通透性改變，腎小球細(xì)胞凋亡，體內(nèi)代謝紊亂加重，炎癥、氧化應(yīng)激增加，最終引起腎功能部分減退[13]。AKI時(shí)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，以促炎表型為主，在修復(fù)階段以非炎癥表型為主。在這種情況下，巨噬細(xì)胞的Wnt信號(hào)通路的長(zhǎng)時(shí)間激活會(huì)加重腎臟間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致不適當(dāng)、過(guò)度地修復(fù)，破壞腎功能，加速慢性腎功能不全的進(jìn)展。因此緩解患者體內(nèi)的過(guò)度炎癥反應(yīng)、達(dá)到新的平衡可能是未來(lái)研究的方向。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外生物學(xué)家和臨床醫(yī)師開(kāi)始尋找能夠客觀、準(zhǔn)確地反映患者傷情變化并與其預(yù)后密切相關(guān)的影響因子。CysC在細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，由122個(gè)氨基酸殘基組成，可由機(jī)體有核細(xì)胞產(chǎn)生，產(chǎn)生率恒定，不能與血漿蛋白相結(jié)合，且不受年齡、性別、飲食、炎癥等因素的影響[1,15]。研究表明腎臟是體內(nèi)唯一能夠清除CysC的臟器，CysC能夠自由通過(guò)腎小球，其在近端腎小管被重吸收并完全降解，腎小管本身不能夠分泌CysC，因此CysC是理想的測(cè)定eGFR的內(nèi)源性標(biāo)志物，其血中濃度由腎小球?yàn)V過(guò)率決定，而不依賴任何其他因素[16]。CysC與多發(fā)傷密切相關(guān)，準(zhǔn)確反映創(chuàng)傷嚴(yán)重程度，并能預(yù)測(cè)恢復(fù)情況。AKI患者伴有CysC的升高，但隨著病情的好轉(zhuǎn)，CysC的含量逐漸減少，甚至恢復(fù)正常[15]。筆者的研究結(jié)果顯示，創(chuàng)傷后3個(gè)月患者血清CysC仍然升高，提示隨著時(shí)間的推移可能出現(xiàn)慢性腎功能不全，因此血清CysC可以作為監(jiān)測(cè)多發(fā)傷后AKI向慢性腎功能不全發(fā)展的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。在臨床工作中應(yīng)該定期檢測(cè)血清CysC的表達(dá)，檢測(cè)腎功能變化，警惕慢性腎功能不全的發(fā)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，減少慢性腎功能不全的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。

綜上所述，筆者的研究結(jié)果提示炎癥反應(yīng)可能參與了多發(fā)傷后AKI向慢性腎功能不全的轉(zhuǎn)化，以此為靶點(diǎn)的臨床治療有待進(jìn)一步論證。eGFR和CysC能夠準(zhǔn)確反應(yīng)腎臟的濾過(guò)功能，可以用于檢測(cè)AKI患者的腎功能情況，對(duì)于慢性腎功能不全的發(fā)生也有一定的提示作用。

作者貢獻(xiàn)聲明：李楠、劉思秀：課題實(shí)施、撰寫論文；趙敏：患者隨訪、統(tǒng)計(jì)工作;王恒進(jìn)、蔣春明：課題總體設(shè)計(jì)