腹水濃縮回輸聯(lián)合抗感染治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者療效研究*

王本賢，李 偉，李東生，李 華

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是危害人類健康的世界性難題。全球約15%～25%慢性HBV感染者易進(jìn)展為肝硬化或肝癌，失代償期乙型肝炎肝硬化患者5 a生存率僅達(dá)14%～35%[1]。腹水是肝硬化患者常見的并發(fā)癥，屬于肝臟疾病進(jìn)展至失代償期的典型表現(xiàn)之一。通常，肝硬化存在腹水患者機(jī)體免疫功能低下，易出現(xiàn)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(PBC)等并發(fā)癥，住院病死率高達(dá)30%～50%[2]。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉作為一種復(fù)合制劑，其中舒巴坦具有廣譜的抗菌活性，與頭孢哌酮聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的協(xié)同抗菌作用，療效是單用頭孢哌酮的4倍，已被臨床證實(shí)治療肝硬化并發(fā)腹水感染患者療效好[3]。腹水濃縮回輸作為一種治療技術(shù)，通過抽出腹水并進(jìn)行透析和濃縮，再將其回輸至腹腔，可減輕腹腔壓力，減少蛋白丟失，優(yōu)化內(nèi)臟器官血液的動態(tài)交換，促進(jìn)蛋白質(zhì)入血，增強(qiáng)抗感染能力，也被臨床證實(shí)治療失代償期肝硬化患者療效顯著[4]。肝硬化患者存在腎素-血管緊張素(angiotensin，Ⅱ)-醛固酮(aldosterone，ALD)系統(tǒng)及細(xì)胞因子，特別是內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)和一氧化氮(nitric oxide，NO)水平的變化。本研究應(yīng)用腹水濃縮回輸聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者，觀察了療效情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年10月～2020年10月我院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者140例，男76例，女64例；年齡為25～68歲，平均年齡為(47.6±5.9)歲。符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，腹水感染診斷符合2012年美國肝病研究學(xué)會和2012年歐洲肝臟研究學(xué)會制定的關(guān)于肝硬化腹水感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6,7]，其中肝功能Child-Pugh B級74例，C級66例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有代謝性、系統(tǒng)性和血液系統(tǒng)疾病；②并發(fā)其他病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性或藥物性肝損傷；③伴有癌性腹水或結(jié)核性腹水；④對研究中所用藥物過敏者；⑤患有精神病史；⑥妊娠或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組70例和觀察組70例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括營養(yǎng)支持、護(hù)肝、利尿、輸注人血白蛋白等。給予對照組患者頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10970162)3.0加入生理鹽水100 mL中靜脈滴注，1次/12 h，持續(xù)治療2 w；觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上，加用腹水濃縮回輸治療。使用北京偉力新世紀(jì)科技發(fā)展有限公司提供的WLFHY-500豪華型電腦腹水超濾濃縮回輸系統(tǒng)，待排空膀胱后連接心電監(jiān)護(hù)，患者取平臥位，常規(guī)消毒皮膚，在左側(cè)或右髂前上棘與臍連線中外1/3處穿刺，插入導(dǎo)管，采用正壓泵控制抽出的腹水量，維持在180～230 ml/min，經(jīng)導(dǎo)管濾過器將濃縮后的腹水直接回輸入患者腹腔。每次濾液量在3500～7000 ml，回輸液量為800～1500 ml，于1.5～2.5 h內(nèi)完成治療，每周進(jìn)行1～2次，持續(xù)治療2 w。

1.3 療效判斷[8]顯效：患者下肢浮腫、食欲不振、呼吸困難等情況顯著好轉(zhuǎn)，腹水顯著減少，尿量增加至每日1.0 L左右，治療后2 w內(nèi)腹水生成量低于500 ml/d；有效：患者下肢浮腫、食欲不振、呼吸困難等情況明顯緩解，腹水有所減少，尿量增加至每天0.5～1.0左右，治療后2 w內(nèi)腹水生成量低于1000 ml/d；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 檢測方法 使用美國貝克曼庫爾特公司提供的DXC800型全自動生化分析儀檢測肝腎功能指標(biāo)(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)；采用放射免疫法檢測血清ET-1、血漿腎素活性(plasma renin activity，PRA)水平(南京信帆生物技術(shù)有限公司)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清AngⅡ和ALD水平[博奧賽斯(天津)生物科技有限公司]；采用ELISA法檢測血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-8和IL-10水平(上海撫生實(shí)業(yè)有限公司)；采用顯色法檢測血清內(nèi)毒素(lipopolysaccharide，LPS)水平(上海信帆生物科技有限公司)；采用硝酸鹽還原酶法檢測血清NO水平(上海滬震生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療2 w末，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組肝腎功能指標(biāo)比較 在治療2 w末，觀察組血清BUN和sCr水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

表1 兩組臨床療效(%)比較

2.3 兩組腎素血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)比較 在治療2 w末，觀察組血清PRA、AngⅡ和ALD水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組血清白細(xì)胞介素水平比較 在治療2 w末，觀察組血清IL-10水平顯著高于(P<0.05)，而血清IL-6和IL-8水平顯著低于對照組(P<0.05，表4)。

2.5 兩組血清LPS、ET-1和NO水平比較 在治療2 w末，觀察組血清LPS和ET-1水平顯著低于，而血清NO水平顯著高于對照組(P<0.05，表5)。

表2 兩組肝腎功能指標(biāo)比較

表3 兩組血清腎素血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)比較

表4 兩組血清白細(xì)胞介素水平比較

表5 兩組血清LPS、ET-1和NO水平比較

3 討論

失代償期肝硬化可出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，如腹水、肝性腦病和SBP等，其5 a生存率不足50%[9，10]。乙型肝炎肝硬化患者易并發(fā)腹水感染，多因門脈壓顯著升高，腸道屏障功能受損，腸道通透性增加，致使在腸道內(nèi)寄生的病原菌經(jīng)淋巴或血行等途徑侵入腹腔，最終引起腹腔感染。肝硬化并發(fā)腹腔感染的病原菌以革蘭陰性桿菌最為常見，其中以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為主，而革蘭陽性球菌僅占32.7%。頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉作為頭孢哌酮和舒巴坦的復(fù)合物，兩者結(jié)合可增強(qiáng)對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，提高抗菌效果，對包括流感桿菌、產(chǎn)氣桿菌、大腸桿菌等在內(nèi)的革蘭陰性桿菌均具有較好的敏感性[11，12]。近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)腹水濃縮回輸治療失代償期肝硬化患者近期消退腹水作用顯著，可有效調(diào)節(jié)腎血管活性因子和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，改善腎血流量[13-15]。

本研究在治療2 w末，觀察組血清PRA、AngⅡ、ALD及IL-6、IL-8、LPS和ET-1水平顯著低于對照組，而血清IL-10和NO水平顯著高于對照組，提示腹水濃縮回輸聯(lián)合抗感染治療能有效抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，降低血清縮血管物質(zhì)水平，調(diào)節(jié)機(jī)體的炎性反應(yīng)[16，17]。大量報(bào)道顯示，肝硬化腹水的形成與肝功能損傷、低白蛋白血癥和門脈高壓有關(guān)。有效循環(huán)血容量不足可導(dǎo)致腎損傷，大量腹水的產(chǎn)生會升高腹內(nèi)壓，減少有效循環(huán)血量，引起腎血流量不足，致使腎小球?yàn)V過率降低，從而造成腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和腎臟功能損傷[18-20]。腹水濃縮回輸可促進(jìn)機(jī)體白蛋白和補(bǔ)體C3的重吸收，清除LPS等血管活性因子，維持水電解質(zhì)平衡，增加有效循環(huán)血容量和腎臟血流灌注，通過調(diào)節(jié)PRA、AngⅡ和ALD水平，發(fā)揮對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的調(diào)控作用，緩解機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，促使機(jī)體內(nèi)環(huán)境逐漸趨于穩(wěn)定。腹水濃縮回輸聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉抗感染治療可降低失代償期乙型肝炎肝硬化患者血清LPS、ET-1和NO水平，緩解炎癥反應(yīng)程度，改善腎功能，增加利尿。