黃連解毒湯聯(lián)合益生菌制劑對非酒精性脂肪性肝炎患者中醫(yī)癥候積分和腸道菌群平衡的影響*

王 芳，高曉霞，汪慶強(qiáng)

非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是無過量飲酒出現(xiàn)的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生脂肪變性和炎癥，在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中占10%～30%，發(fā)病率呈逐年遞增趨勢[1,2]。近年有研究[3-6]指出，益生菌制劑能夠通過調(diào)節(jié)腸道菌群，改善代謝性疾病患者的病情。中醫(yī)則可能為NASH患者的治療帶來新選擇，中西醫(yī)結(jié)合治療則有助于提高療效。中醫(yī)以整體觀念和辨證論治為核心，認(rèn)為該病因飲食不節(jié)、勞逸失度、稟賦不足等誘發(fā)，肝體失調(diào)、脾腎虧虛，各種原因產(chǎn)生的痰、濕、濁、瘀、熱蘊(yùn)結(jié)肝體而發(fā)病[7]。我們應(yīng)用黃連解毒湯聯(lián)合益生菌制劑治療NASH患者，觀察了短期療效情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年12月～2020年6月我院收治的NASH患者72例，男性41例，女性31例；年齡為30～55歲，平均年齡為(40.6±3.8)歲。NASH診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[8]的標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)主證見右脅肋脹痛，次癥見惡心、嘔吐、皮黃、胸脘痞滿、周身困重、納呆，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)，診斷為濕熱蘊(yùn)結(jié)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病；(2)合并有嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；(3)合并惡性腫瘤；(4)存在凝血功能障礙；(5)有嚴(yán)重的心、腦、腎疾病或精神?。?6)過敏體質(zhì)或已知對本處方藥過敏?；颊呔押炇鹬橥鈺?，本研究符合《赫爾辛基宣言》的倫理要求。

1.2 治療方法 采用非隨機(jī)對照法，將患者分為兩組。給予所有患者以飲食控制和運(yùn)動指導(dǎo)為基礎(chǔ)的治療，降低體質(zhì)量。在此基礎(chǔ)上，給予對照組雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032)4?？诜?次/d，治療12 w；在此基礎(chǔ)上，給予觀察組黃連解毒湯：黃連9 g，黃岑9 g，黃柏6 g，梔子12 g，采用中藥飲片，每日1劑，由我院煎藥房熬制，每劑水煎2次，濃縮至200 ml，分2次溫服，治療12 w。

1.3 中醫(yī)癥候積分評估 對患者脅肋脹痛、脘腹脹滿、周身困重和口干口苦等4個(gè)癥候進(jìn)行量化評分，分別為正常(0分)、輕度(1分)、中度(2分)和重度(4分)，計(jì)算總分。

1.4 檢測與檢查 使用美國貝克曼庫爾特有限公司生產(chǎn)的AU5800全自動生化分析儀檢測血糖指標(biāo)、血脂指標(biāo)和肝功能指標(biāo)；使用Fibroscan檢測肝臟受控衰減參數(shù)(CAP值)；計(jì)算體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量(kg)÷身高(m)2，胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，HOMA-IR)=空腹胰島素×空腹血糖/22.5，脂肪肝指數(shù)(fatty liver index，F(xiàn)LI)=e[0.953×ln(TG)+0.139×BMI+0.718×ln(GGT)+0.053×WC-15.745]×100)/(1+e[0.953×ln(TG)+0.139×BMI+0.718×ln(GGT)+0.053×WC-15.745])，ln為自然對數(shù)，e為自然對數(shù)的底數(shù)。

1.5 腸道菌群檢查 收集患者新鮮糞便2 g，取0.5 g于無菌試管，加入生理鹽水4.5 ml，以無菌稀釋液連續(xù)10倍稀釋至1×10-8，震蕩混勻，制成糞便懸液。采用選擇性培養(yǎng)基培養(yǎng)，分離病原菌。采用平板菌落計(jì)數(shù)法檢測每克糞便所含的腸桿菌、腸球菌、擬桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)癥候積分比較 治療前，兩組中醫(yī)癥候積分無顯著性差異(P>0.05)；在治療12 w末，觀察組各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血糖和血脂代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組血糖和血脂指標(biāo)無顯著性差異(P>0.05)；在治療12 w末，觀察組FBG、HOMA-IR、TC和LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組肝功能指標(biāo)無顯著性差異(P>0.05)；在治療12 w末，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

2.4 兩組脂肪肝相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組BMI、CAP和FLI無顯著性差異(P>0．05)；在治療12 w末，觀察組BMI、CAP和FLI均顯著低于對照組(P<0．05，表4)。

2.5 兩組腸道菌群比較 治療前，兩組腸道菌群計(jì)數(shù)無顯著性差異(P>0．05)；在治療12 w末，觀察組腸桿菌計(jì)數(shù)顯著低于對照組(P<0．05)，而擬桿菌和雙歧桿菌計(jì)數(shù)顯著高于對照組(P<0．05，表5)。

表1 兩組中醫(yī)癥候積分比較

表2 兩組血糖和血脂指標(biāo)比較

與對照組比，①P<0.05

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較

表4 兩組脂肪肝相關(guān)指標(biāo)比較

表5 兩組腸道菌群比較

3 討論

NASH患者體內(nèi)脂肪蓄積影響能量代謝和血糖平衡，使機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗，加重肝臟內(nèi)的脂肪堆積[10]。胰島素抵抗促進(jìn)脂肪分解，使胰島素代償增加，同時(shí)引發(fā)高胰島素血癥，又加重肝內(nèi)脂肪沉積，形成惡性循環(huán)，而胰島素抵抗和脂質(zhì)過氧化均會導(dǎo)致肝功能受損，代謝應(yīng)激產(chǎn)生的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)對肝臟細(xì)胞造成了二次打擊[11]。目前，NAFLD的治療方法主要包括生活方式干預(yù)、藥物治療和手術(shù)治療等，以減肥、增加運(yùn)動量和改善生活方式為治療首選[12]，而近年隨著“腸-肝軸”研究的深入，NASH與腸道菌群的關(guān)系已引起臨床的關(guān)注。益生菌制劑通過調(diào)節(jié)腸道菌群有助于改善NASH患者糖脂代謝的作用也經(jīng)臨床研究證實(shí)，但作為輔助用藥，其效果仍不夠顯著[13,14]。

中醫(yī)認(rèn)為，NASH歸屬于“脅痛”、“痞滿”、“肝脹”等病癥，治療歷史悠久，能為該病治療帶來新的選擇。中醫(yī)認(rèn)為，該病病因?yàn)轱嬍巢还?jié)、勞逸失度、稟賦不足等損傷脾胃，脾胃失健運(yùn)，水谷精微輸布異常，水濕內(nèi)停而生痰，痰濕內(nèi)蘊(yùn)，久而化熱，濕熱蘊(yùn)結(jié)繼而傷肝，影響肝之疏泄，氣血運(yùn)行受阻，多重病理因素相互搏結(jié)而發(fā)病，病位在肝，涉及脾、胃、腎等臟腑。該病治療應(yīng)分期而治，就診者多為中后期者，應(yīng)以化瘀散結(jié)、清熱化濕之法治療。法隨證立，方隨法出。本研究以清熱解毒名方黃連解毒湯治療NASH，方中黃芩、黃連、黃柏均可清熱燥濕，瀉火解毒，三者配伍清瀉三焦火毒；梔子瀉火除煩、清熱利濕，引邪從小便而出，方藥組成簡單，直及病機(jī)，從而發(fā)揮清熱化濕解毒之功效。本研究顯示，觀察組患者各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分、糖脂代謝指標(biāo)和肝功能指標(biāo)改善較對照組明顯，提示黃連解毒湯聯(lián)合益生菌制劑治療NSAH在緩解臨床癥狀、調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝紊亂和改善肝功能方面具有一定的優(yōu)勢。現(xiàn)代藥理[15,16]研究指出，黃連解毒湯中主要的活性成分包括黃柏堿、小檗堿等生物堿和黃芩素類、黃酮類、環(huán)烯醚萜類成分，能夠發(fā)揮抗炎、抗菌、抗氧化、降血糖、降血脂、降血壓、免疫調(diào)節(jié)等[17-19]多重作用，從而使其能夠在NASH治療中獲得良好的療效。此外，本研究還顯示，觀察組BMI、CAP、FLI水平改善也優(yōu)于對照組，說明黃連解毒湯聯(lián)合益生菌治療NASH具有良好的減重效果，可減少肝臟內(nèi)的脂肪堆積。

現(xiàn)有研究[20]表明，NASH患者糖脂代謝紊亂，脂多糖生成增多，會使雙歧桿菌、擬桿菌等益生菌減少，而腸球菌和鏈球菌等有害菌大量繁殖。本研究觀察組患者治療后益生菌增多而有害菌減少的變化較對照組更為明顯，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。