非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者血清抵抗素和黃醇結合蛋白4水平及其臨床意義探討*

莫超艷，楊有強，鐘 嫄，肖友雪

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是常見的代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)，好發(fā)于肥胖和超重人群。隨著人們飲食結構的改變和多坐少動生活方式的流行，NAFLD發(fā)病率居高不下[1]。NAFLD可導致肝纖維化，最后形成肝硬化，最終可發(fā)展成肝細胞癌。有研究表明，肝組織脂肪的累積、炎癥反應、細胞應激、肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是影響NAFLD的主要因素[2]。2型糖尿病(T2DM)是因胰島素抵抗或/和胰島素分泌不足引起的糖代謝紊亂性疾病[3]。糖代謝異常和脂代謝異常等因素可誘發(fā)胰島慢性炎癥反應，長期和過度的胰島炎癥反應是影響T2DM患者病情的主要因素[4]。有報道稱，NAFLD合并T2DM的發(fā)病率高于單純NAFLD或單純T2DM的發(fā)病率，推測兩者之間存在某種關聯(lián)[5]。因此，NAFLD合并T2DM的發(fā)病機制以及兩種疾病之間的關系廣受關注。抵抗素(resistin)是存在于血漿中的富含半胱氨酸的分泌性蛋白，與胰島素抵抗和T2DM的發(fā)病有關[6]。既往研究顯示[7]，NAFLD大鼠肝臟胰島素mRNA水平增加，通過胰島素抵抗參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。黃醇結合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)是視黃醇(維生素A)在血液循環(huán)中的主要轉(zhuǎn)運蛋白[8]。既往研究顯示，RBP4可能在IR、糖尿病和代謝綜合征發(fā)病過程中發(fā)揮關鍵作用。已有研究報道稱，NAFLD患者血清RBP4水平顯著高于健康人，提示RBP4參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展[9]。本研究檢測了NAFLD合并T2DM患者血清抵抗素和RBP4水平，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年10月～2021年1月我院診治的NAFLD合并T2DM患者106例，男性55例，女性51例，年齡為31～55歲，平均年齡為(45.1±9.2)，體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為(26.5±3.8)kg/m2；NAFLD患者106例，男性48例，女性58例，年齡為30～54歲，平均年齡為(44.5±8.8)，BMI為(26.8±4.2)kg/m2。符合《中國2型糖尿病防治指南》[10]和《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2018年修訂版)》[11]的診斷標準。排除標準：慢性病毒性肝炎、合并惡性腫瘤、藥物性及其他遺傳代謝性疾病所致的肝病、大量酗酒史、合并嚴重的心、腎、肺功能障礙?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 檢測指標 使用雅培8200型全自動生化分析儀檢測血生化指標；采用化學發(fā)光法檢測血清空腹胰島素( fasting insulin，F(xiàn)INS) 水平，計算HOMA-β指數(shù)= 20 × FINS ( pmol /L) /[FPG( mmol /L)-3.5]，采用穩(wěn)態(tài)模型公式評估IR：胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG( mmol/L)×FINS(mU/L)/22；采用ELISA法檢測血清RBP4、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素(interleukin-6，IL-6)和血清抵抗素(resistin)水平(上海藍基生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組血脂指標比較 合并T2DM患者血清TC和HDL-C水平顯著低于NAFLD患者(P<0.05，表1)。

2.2 兩組肝功能指標比較 合并T2DM患者血清GGT水平顯著高于NAFLD患者(P<0.05，表2)。

2.3 兩組糖代謝指標比較 合并T2DM患者血清FBG、FINS和HOMA-IR顯著高于NAFLD患者(P<0.05)，而HOMA-β顯著低于NAFLD患者(P<0.05，表3)。

2.4 兩組血清因子比較 合并T2DM患者血清抵抗素、RBP4、TNF-α和IL-6水平顯著高于NAFLD患者(P<0.05，表4)。

表1 兩組血脂指標的比較

表2 兩組肝功能指標的比較

表3 兩組糖代謝指標的比較

表4 兩組血清因子水平的比較

3 討論

NAFLD是一種無過量飲酒史的慢性肝病，嚴重威脅國人生命健康。該疾病與胰島素抵抗、肥胖和遺傳易感性相關，是一種代謝應激性肝損傷。NAFLD的疾病譜可以從非酒精性單純性脂肪肝發(fā)展成非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化，最后可進展至脂肪肝相關肝硬化和肝細胞癌[12]。此外，有部分NAFLD存在代謝性疾病，比如T2DM，在一定程度上增加了心血管疾病和肝外癌發(fā)生的風險。

本研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD合并T2DM患者血清TC和HDL-C水平顯著低于NAFLD患者。TG是一種有機物，是脂質(zhì)的組成成分。在正常情況下，血漿TG水平保持著動態(tài)平衡。血漿TG水平下降常見于甲狀腺功能亢進癥、腎上腺皮質(zhì)功能降低、肝功能嚴重低下等疾病。既往研究顯示[13]，經(jīng)治療后NAFLD合并T2DM患者血脂水平明顯降低。有學者研究顯示，NAFLD患者血清TC和TG水平與肝臟脂肪變性程度呈正相關，對判斷脂肪變性有較高的價值[14]。本研究結果顯示血脂水平在NAFLD合并T2DM患者與NAFLD患者中存在差異，對肝臟能造成一定程度的損傷。此外，本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD合并T2DM患者血清GGT水平顯著高于NAFLD患者。ALT是臨床用于檢測肝損傷的常用實驗室指標。在正常情況下，血清ALT水平較低，而在各種病毒性肝炎的急性期、藥物中毒性肝細胞壞死時，ALT大量釋放入血，血清ALT水平急劇升高[15]。有研究顯示，ALT可能作為NAFLD患者的檢驗標志物，其敏感性較高[16]。本研究兩組血清ALT、AST和ALP水平無顯著性差異。既往研究顯示[17]，NAFLD患者血清ALT和AST水平顯著升高，可作為診斷NAFLD的重要生化指標，但應用它們來區(qū)別是否合并T2DM可能比較困難。GGT是人體肝臟內(nèi)分布最廣泛的一種酶，在一定程度上可以反映肝細胞壞死和損傷，但其敏感性和特異性不及ALT[18]。既往研究顯示，血清GGT水平在NAFLD患者升高[19]。本研究結果提示，NAFLD合并T2DM患者血清GGT水平更高，可能與其合并存在其他損肝因素有關。

通常，糖尿病患者處于高血糖狀態(tài)。本文通過比較兩組患者血糖和其他血糖指標，評估患者的糖代謝能力。研究結果發(fā)現(xiàn)，NAFLD合并T2DM患者血清FBG顯著高于NAFLD患者，而HOMA-β顯著低于NAFLD患者。IR是貫穿多種代謝相關疾病的主線，高胰島素血癥和高脂血癥在肝細胞內(nèi)儲積脂肪，形成一個IR 與脂肪儲積的惡性循環(huán)。所以，IR作為脂肪性肝病形成的“初次打擊”已被廣泛接受[20,21]。β細胞分泌的胰島素作為機體唯一的降血糖激素, 與α細胞分泌的胰高血糖素一起共同調(diào)節(jié)機體血糖水平, 維持血糖平衡[22]。既往研究顯示[23]，NAFLD合并肝源性糖尿病患者經(jīng)治療后能有效降低HOMA-IR水平，提高HOMA-β水平，改善胰島β細胞功能。本研究結果發(fā)現(xiàn)，NAFLD合并T2DM患者血清抵抗素和RBP4水平顯著高于NAFLD患者，血清TNF-α和IL-6水平也顯著高于NAFLD患者。RBP4是血液中轉(zhuǎn)運視黃醇的蛋白，主要由肝臟和脂肪細胞合成并分泌，其水平異常升高與炎癥、肥胖、T2DM、胰島素抵抗、糖尿病大血管病變等多種疾病發(fā)生發(fā)展進程密切相關[24]。既往研究顯示，RBP4系參與胰島素抵抗的脂肪因子，促進單純性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化發(fā)展，且是NAFLD合并T2DM的獨立危險因素[25]，本研究結果與其基本相似。NAFLD合并T2DM患者肝臟脂肪變性增加了脂肪細胞因子的分泌，如TNF-α和IL-6，促進機體炎癥反應，加重患者病情發(fā)展。既往研究顯示，TNF-α在血液和肝臟組織中水平升高可能是觸發(fā)肝纖維化的開始階段[26]。本研究結果發(fā)現(xiàn)血清抵抗素、RBP4、TNF-α和IL-6參與了NALFD合并T2DM患者胰島素抵抗和慢性炎癥反應過程。

綜上所述，對于NAFLD合并T2DM患者要時刻關注血脂、血糖代謝指標和肝功能指標異常變化。通過改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性、調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝平衡和降低RBP4水平，可能對防治NAFLD合并T2DM患者有重要的臨床意義。在一般情況下，學者認知是在高脂血癥的前提下，發(fā)生NAFLD，再合并存在高血壓、糖尿病和其他代謝性疾病。至于無NAFLD的T2DM患者與合并存在脂肪肝基礎的糖尿病患者存在哪些差異，需要認真研究和積累資料。在脂肪性肝病發(fā)病越來越高的情勢下，如何控制胰島素抵抗，加速糖脂代謝，是一個必須攻克的課題。