血清糖類(lèi)抗原125、糖類(lèi)抗原199、惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指數(shù)診斷卵巢癌的臨床價(jià)值對(duì)比

唐汝新，李春梅

（南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，江蘇 南京 210015）

卵巢癌屬于臨床中較為常見(jiàn)的一類(lèi)婦科惡性腫瘤，其有著較高的發(fā)病率，且該疾病目前逐漸呈年輕化趨勢(shì)[1]。卵巢癌在發(fā)病早期病情較隱匿，無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，如未及時(shí)診斷可影響臨床治療方案的選擇，增加病情控制難度，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者生命安全，故目前在臨床上，卵巢癌的診斷及其病情進(jìn)展預(yù)測(cè)逐漸受到重視。惡性腫瘤在發(fā)生、發(fā)展時(shí)，腫瘤細(xì)胞可直接釋放或刺激正常細(xì)胞釋放一系列腫瘤標(biāo)志物，其中糖類(lèi)抗原125（CA125）作為一種由單克隆抗體識(shí)別的糖蛋白，在卵巢癌不同分期的篩查與檢測(cè)中具有較高的診斷價(jià)值，且在早期復(fù)發(fā)評(píng)估中有著良好的預(yù)警性；糖類(lèi)抗原199（CA199）在子宮內(nèi)膜異位癥、成熟性畸胎瘤等疾病中均存在一定的假陽(yáng)性，而在黏液性腺癌等組織中多呈現(xiàn)高表達(dá)，聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物可用于卵巢癌的診斷與病情監(jiān)測(cè)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，CA125與CA199的表達(dá)在多種惡性腫瘤中均有升高[3]。惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（ROMA）指數(shù)的計(jì)算需將血清人附睪蛋白4（HE4）與CA125值輸入至卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型分析軟件，可作為診斷卵巢癌的另一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)[4]。故本研究旨在探討CA199、CA125、ROMA指數(shù)在臨床中診斷卵巢癌的應(yīng)用價(jià)值，為疾病提供早期確診依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015年10月至2021年6月就診于南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院的130例卵巢癌患者的臨床資料，將其作為卵巢癌組，另選取60例卵巢良性病變患者的臨床資料，將其作為卵巢良性病變組，并回顧性分析50例同期進(jìn)行健康體檢者的體檢資料，將其作為健康對(duì)照組。卵巢癌組患者年齡40～72歲，平均（51.88±10.63）歲；腫瘤類(lèi)型：漿液性癌67例，黏液性癌37例，透明細(xì)胞癌26例；腫瘤TNM分期[5]：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期分別為12例，31例，49例，38例。卵巢良性病變組患者年齡41～77歲，平均（52.04±9.80）歲。健康對(duì)照組年齡40～78歲，平均（51.61±10.45）歲。3組研究對(duì)象年齡經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：卵巢癌患者符合《臨床診療指南：婦產(chǎn)科學(xué)分冊(cè)》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；卵巢良性病變患者均符合《卵巢疾病》[7]中卵巢良性病變的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床病理學(xué)檢查確診者；既往未行卵巢手術(shù)者；相關(guān)輔助檢查結(jié)果資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：同期患有其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；肝、腎功能?chē)?yán)重?fù)p傷者；免疫功能、凝血功能異常者；妊娠或哺乳期婦女；合并嚴(yán)重感染性疾病者等。南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)此項(xiàng)研究。

1.2 檢測(cè)方法采集所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血約3 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后，取血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清HE4、CA125、CA199水平。ROMA指數(shù)的計(jì)算公式為：絕經(jīng)前預(yù)測(cè)指數(shù)（PI） = -12.0+2.38×Ln（HE4）+0.0626×Ln（CA125）；絕經(jīng)后 PI = -8.09+1.04×Ln（HE4）+0.732×Ln（CA125），ROMA(%)=Exp(PI)/[1+Exp(PI)]×l00，其中Ln為自然對(duì)數(shù)，Exp為以e為底數(shù)的指數(shù)函數(shù)[8]。

1.3 觀察指標(biāo)①觀察并比較3組研究對(duì)象血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)。②分析不同臨床分期（Ⅰ ～ Ⅱ期、Ⅲ ～ Ⅳ期）卵巢癌患者血清 CA125、CA199 水平及ROMA指數(shù)。③分析不同臨床病理類(lèi)型（漿液性癌、黏液性癌、透明細(xì)胞癌）卵巢癌患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)。④以病理檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，分析CA125、CA199及ROMA指數(shù)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值，包括靈敏度、特異度、陰性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確度，靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%，特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%；陰性預(yù)測(cè)值=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陰性）例數(shù)×100%；準(zhǔn)確度=（真陽(yáng)性+真陰性）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s?)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對(duì)象血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)與健康對(duì)照組比，卵巢良性病變組與卵巢癌組患者的血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)均呈升高趨勢(shì)，且卵巢癌組顯著高于卵巢良性病變組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組研究對(duì)象血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)比較(?±s?)

表1 3組研究對(duì)象血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)比較(?±s?)

注：與健康對(duì)照組比，*P＜0.05；與卵巢良性病變組比，#P＜0.05。CA125：糖蛋白抗原125；CA199：糖蛋白抗原199；ROMA：惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指數(shù)。

組別 例數(shù) CA125(U/mL) CA199(U/mL) ROMA(%)健康對(duì)照組 50 13.25±2.43 14.68±2.03 6.78±1.56卵巢良性病變組 60 20.82±5.22* 25.03±4.89* 9.81±0.82*卵巢癌組 130 371.44±23.18*# 112.36±10.75*# 86.71±11.35*#F值 12 432.177 3 641.109 2 580.462 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 不同TNM分期卵巢癌患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)比較Ⅲ ～ Ⅳ期卵巢癌組患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)均顯著高于Ⅰ ～ Ⅱ期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同TNM分期患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)比較(?±s?)

表2 不同TNM分期患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)比較(?±s?)

TNM分期 例數(shù) CA125(U/mL) CA199(U/mL) ROMA(%)Ⅰ ～ Ⅱ期 43 163.72±15.39 61.83±8.14 75.33±7.58Ⅲ ～ Ⅳ期 87 474.11±17.38 137.33±8.25 93.99±13.51 t值 99.388 49.307 8.416 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 不同病理類(lèi)型卵巢癌患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)與透明細(xì)胞癌比，黏液性癌、漿液性癌患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)均顯著升高，且漿液性癌患者的ROMA指數(shù)顯著高于黏液性癌，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而黏液性癌與漿液性癌患者的血清CA125、CA199水平經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 不同病理類(lèi)型卵巢癌患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)比較(?±s?)

表3 不同病理類(lèi)型卵巢癌患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)比較(?±s?)

注：與透明細(xì)胞癌比，△P＜0.05；與黏液性癌比，▲P＜0.05。

病理類(lèi)型 例數(shù) CA125(U/mL) CA199(U/mL) ROMA(%)透明細(xì)胞癌 26 348.97±36.78 103.86±11.41 53.21±5.23黏液性癌 37 376.71±35.67△ 115.94±10.92△ 71.42±3.51△漿液性癌 67 377.25±40.43△ 113.68±10.03△ 89.78±4.56△▲F值 5.555 11.053 680.861 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 診斷價(jià)值ROMA指數(shù)對(duì)卵巢癌診斷的特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度均顯著高于CA199、CA125單獨(dú)檢測(cè)，靈敏度顯著顯著高于CA125，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而CA199與CA125各項(xiàng)診斷價(jià)值數(shù)據(jù)經(jīng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 血清CA125、CA199及ROMA指數(shù)對(duì)卵巢癌的診斷價(jià)值比較(%)

3 討論

目前卵巢癌的臨床發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為與患者自身家族遺傳因素、機(jī)體內(nèi)分泌異常、周邊環(huán)境等有著一定關(guān)系，但良性卵巢病變可能發(fā)展為卵巢癌，而卵巢癌發(fā)病癥狀不明顯，早期癥狀與良性卵巢病變難以區(qū)分，容易導(dǎo)致誤診或漏診[9-10]，臨床仍需探討出有效的診斷鑒別方法，以為及時(shí)治療患者、提高臨床治療效果奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)以創(chuàng)傷小、可重復(fù)強(qiáng)、可定量分析為主要優(yōu)勢(shì)，可在臨床診治卵巢癌中發(fā)揮作用，血清CA125屬于糖蛋白復(fù)合物，其來(lái)源于胚胎發(fā)育期體腔上皮，并由黏蛋白16基因（MUC16）黏蛋白基因編碼組成，研究顯示，CA125在癌癥細(xì)胞中的表達(dá)存在不同的糖基化修飾，而修飾有Tn抗原的CA125與卵巢癌存在明顯的相關(guān)性[11]。CA199屬于一種唾液酸化的乳 -N- 巖藻戊糖Ⅱ，是構(gòu)成細(xì)胞膜上糖脂質(zhì)的重要組成部分，癌組織的大量擴(kuò)張與低分化可導(dǎo)致CA199合成、分泌增加[12]。ROMA指數(shù)作為一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)，在患者發(fā)生卵巢癌病變時(shí)呈高表達(dá)水平，能夠準(zhǔn)確判定卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但其受影響的因素較多，僅采用單一指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)局限性較大，因此，需聯(lián)合其他指標(biāo)一同判斷，以提升診斷的準(zhǔn)確度[13]。本研究結(jié)果顯示，卵巢良性病變組與卵巢癌組血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)均顯著高于健康對(duì)照組，提示CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)在卵巢良性病變與卵巢癌患者中均升高，可作為區(qū)分卵巢良性病變與卵巢癌的有效觀察指標(biāo)[14]。

本研究中，Ⅲ ～ Ⅳ期卵巢癌患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)均顯著高于Ⅰ ～ Ⅱ期卵巢癌患者，漿液性癌、黏液性癌患者血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)均顯著高于透明細(xì)胞癌患者，提示血清CA125、CA199水平及ROMA指數(shù)均可作為判斷卵巢癌發(fā)生、病情進(jìn)展與分型的客觀指標(biāo)。分析其原因?yàn)?，CA125、CA199的分泌與缺氧、缺血、壞死等細(xì)胞的變化有關(guān)，腫瘤細(xì)胞大量增殖、瘤體擴(kuò)大，組織缺血缺氧性增強(qiáng)，均可促進(jìn)并刺激正常細(xì)胞分泌CA125、CA199，進(jìn)而增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力，同時(shí)提高血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，促進(jìn)其入血，增加其血清濃度[15]。ROMA指數(shù)的計(jì)算公式是由國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)所研究、開(kāi)發(fā)，多用來(lái)評(píng)定卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，還可對(duì)上皮卵巢癌接受手術(shù)治療的可能性進(jìn)行預(yù)測(cè)。漿液性癌、黏液性癌惡性程度較大，同時(shí)具有分泌漿液、黏液的特性，單獨(dú)檢測(cè)任何一項(xiàng)指標(biāo)對(duì)卵巢癌的診斷都存在一定的不足，ROMA指數(shù)可對(duì)CA125等指標(biāo)的特異性、敏感性進(jìn)行優(yōu)化并綜合檢查結(jié)果，能夠減少假陰性診斷[16]。本研究結(jié)果還顯示，ROMA指數(shù)對(duì)卵巢癌診斷的特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度均顯著高于CA199、CA125單獨(dú)檢測(cè)，靈敏度顯著高于CA125，提示通過(guò)聯(lián)合不同因子檢測(cè)可正確區(qū)分卵巢癌高危、低危患者，且可避免主觀因素的影響，進(jìn)而對(duì)患者進(jìn)行病情預(yù)測(cè)，綜合診斷惡性風(fēng)險(xiǎn)的大小，血清CA125、CA199及ROMA指數(shù)檢測(cè)具有客觀性、準(zhǔn)確性等特點(diǎn)，可通過(guò)對(duì)上述指標(biāo)的檢測(cè)給予患者更加準(zhǔn)確的治療方式，以獲得良好的治療效果，改善預(yù)后，臨床上更具有實(shí)用價(jià)值[17]。

綜上，卵巢良性病變與卵巢癌患者的血清CA125、CA199及ROMA指數(shù)表達(dá)增加，可作為區(qū)分卵巢良性病變與卵巢癌的指標(biāo)，為區(qū)分卵巢良性病變及卵巢癌、了解卵巢癌病情、指導(dǎo)臨床治療提供依據(jù)，值得注意的是，本研究為單中心、回顧性研究，血清CA125、CA199及ROMA指數(shù)在卵巢癌中的診斷價(jià)值仍有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。