聚乙烯醇載藥微球介入栓塞治療原發(fā)性肝癌患者的臨床研究

張 耐

（徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院介入放射科，江蘇 徐州 221006）

原發(fā)性肝癌患者早期無特異性臨床表現(xiàn)，且病情進(jìn)展較快，多數(shù)患者就診時(shí)腫瘤惡化程度較高，嚴(yán)重影響患者的生命安全。目前原發(fā)性肝癌的首選治療方式為手術(shù)切除，但中晚期原發(fā)性肝癌患者采用手術(shù)治療的效果不佳，臨床上對(duì)于無法手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌患者多實(shí)施經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞（TACE）術(shù)治療，其中碘化油與化療藥物混合栓塞作為常規(guī)TACE栓塞劑，可有效阻斷腫瘤營養(yǎng)供給，但TACE術(shù)治療后誘導(dǎo)的血管新生可造成腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，聚乙烯醇載藥微球作為一種新型載藥介入栓塞系統(tǒng)，可緩慢持續(xù)地釋放抗腫瘤藥物，在提高局部有效濃度的同時(shí)降低外周血藥濃度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[3]?；诖?，本研究旨在探討聚乙烯醇載藥微球介入栓塞治療原發(fā)性肝癌對(duì)患者肝功能、血管新生控制情況的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機(jī)數(shù)字表法將2019年7月至2021年7月徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院收治的60例原發(fā)性肝癌患者分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。對(duì)照組患者中男性19例，女性11例；年齡32～70歲，平均（51.23±9.34）歲；腫瘤直徑2～8 cm，平均（4.89±1.23） cm；有肝硬化21例，無肝硬化9例。觀察組患者中男性20例，女性10例；年齡30～72歲，平均（50.98±10.21）歲；腫瘤直徑3～9 cm，平均（5.11±0.99） cm；有肝硬化23例，無肝硬化7例。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可實(shí)施組間對(duì)比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；Child-Pugh分級(jí)[5]A級(jí)或B級(jí)者；凝血功能正常者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重心、腦、肺等功能障礙者；伴有其他惡性腫瘤者；對(duì)碘化油、聚乙烯醇及化療藥物存在過敏反應(yīng)者等。研究經(jīng)徐州礦務(wù)集團(tuán)總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法術(shù)前采用Seldinger法對(duì)右側(cè)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，并通過腸系膜上動(dòng)脈和腹腔干造影來觀察原發(fā)性肝癌腫瘤供血?jiǎng)用}、肝動(dòng)脈等基本情況。選擇性將微導(dǎo)管插至腫瘤供血?jiǎng)用}（根據(jù)病變范圍及腫瘤大小、血供情況等選擇），并進(jìn)行藥物灌注化療，對(duì)照組患者根據(jù)腫瘤大小和血供情況選擇栓塞劑，即10 mL碘化油注射液（煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022398，規(guī)格：10 mL/劑）與20～30 mg鹽酸表柔比星注射液（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123260，規(guī)格：10 mg/劑）充分混合，透視下將乳化后的混合液通過微導(dǎo)管經(jīng)供血?jiǎng)用}緩慢注入，采用明膠海綿完成栓塞。觀察組患者則將1瓶100～300 μm或300～500 μm聚乙烯醇栓塞微球（蘇州恒瑞迦利生物醫(yī)藥科技有限公司，國械注準(zhǔn)20153131072）與45 mg鹽酸表柔比星充分混合，靜置25～35 min，使化療藥物在微球中得以充分吸收，采用與對(duì)照組相同方法進(jìn)行栓塞治療。治療后兩組患者均進(jìn)行保肝、抗感染等常規(guī)處理。兩組患者均于治療后隨訪2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。治療后2個(gè)月，參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效，其中完全緩解（CR）為病灶完全消失且至少維持1個(gè)月；部分緩解（PR）為病灶的長(zhǎng)徑與短徑乘積減少 ＞ 50%；疾病穩(wěn)定（PD）為病灶的長(zhǎng)徑與短徑乘積減少≤?50%或增大≤?25%；疾病進(jìn)展（SD）為原病灶的長(zhǎng)徑與短徑乘積增大 ＞ 25%或出現(xiàn)新的病灶。客觀緩解率（ORR） = （CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②肝功能指標(biāo)。于治療前、治療后2個(gè)月，分別抽取兩組患者空腹靜脈血4 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min取血清，采用比色法測(cè)定血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平，采用膽紅素氧化法測(cè)定血清總膽紅素（TBiL）水平。③血清低氧誘導(dǎo)因子 -1α（HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、骨橋蛋白（OPN）水平。血樣采集與血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)兩組患者治療前、治療后2個(gè)月血清HIF-1α、VEGF、OPN水平。④血管新生控制情況。治療后2個(gè)月，腫瘤血管情況采用彩色多普勒能量成像評(píng)價(jià)，其中Ⅲ級(jí)：血管＞2條，且腫瘤內(nèi)點(diǎn)狀血流＞4個(gè)；Ⅱ級(jí)：血管1～2條，且腫瘤內(nèi)有3～4個(gè)點(diǎn)狀血流；Ⅰ級(jí)：腫瘤內(nèi)有1～2個(gè)點(diǎn)狀血流；0級(jí)：腫瘤內(nèi)沒有血流信號(hào)[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s?)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效治療后2個(gè)月，觀察組患者ORR為73.33%，顯著高于對(duì)照組的46.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 肝功能指標(biāo)治療后2個(gè)月，兩組患者血清ALT、AST水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），血清TBiL水平均顯著低于治療前，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(?±s?)

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較(?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBiL：總膽紅素。

組別 例數(shù) ALT(U/L) AST(U/L) TBiL(μmol/L)治療前 治療后2個(gè)月 治療前 治療后2個(gè)月 治療前 治療后2個(gè)月對(duì)照組 30 62.01±4.97 58.54±4.21* 70.21±1.98 64.67±6.44* 25.05±3.51 19.44±3.45*觀察組 30 62.65±5.07 30.34±3.87* 70.44±1.67 29.56±4.57* 25.86±3.45 18.34±1.98*t值 0.494 27.010 0.486 24.353 0.901 1.515 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 血清HIF-1α、VEGF、OPN水平治療后2個(gè)月，兩組患者血清HIF-1α水平均顯著低于治療前，對(duì)照組患者血清VEGF、OPN水平均顯著高于治療前，觀察組血清HIF-1α、VEGF、OPN水平均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清HIF-1α、VEGF、OPN水平比較(?±s?)

表3 兩組患者血清HIF-1α、VEGF、OPN水平比較(?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。HIF-1α：低氧誘導(dǎo)因子 -1α；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；OPN：骨橋蛋白。

組別 例數(shù) HIF-1α(ng/L） VEGF(pg/L） OPN(ng/mL)治療前 治療后2個(gè)月 治療前 治療后2個(gè)月 治療前 治療后2個(gè)月對(duì)照組 30 64.78±8.97 60.67±0.87* 11.65±1.97 15.56±1.79* 74.29±18.34 99.45±21.45*觀察組 30 64.76±9.01 56.45±0.42* 11.76±2.01 11.43±1.42 74.38±18.32 76.57±18.99 t值 0.009 23.926 0.214 9.900 0.019 4.374 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 血管新生控制情況治療后2個(gè)月，觀察組與對(duì)照組血流0級(jí)患者占比分別為70.00%、36.67%，觀察組顯著高于對(duì)照組；III級(jí)患者占比分別為3.33%、26.67%，觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血管新生控制情況比較[ 例(%)]

3 討論

原發(fā)性肝癌發(fā)病病因目前尚未完全明確，相關(guān)研究顯示，該病的發(fā)生可能與肝硬化、酒精性肝病等易感因素有關(guān)[7]，患者多伴有肝區(qū)疼痛、乏力、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，具有發(fā)病率、致死率高的特點(diǎn)?，F(xiàn)階段，對(duì)于原發(fā)性肝癌患者，臨床優(yōu)先選擇腫瘤切除術(shù)治療，但由于原發(fā)性肝癌患者就診時(shí)大部分已經(jīng)是中晚期，腫瘤切除術(shù)的實(shí)施率并不高，因此，需探究一種安全有效的治療方式以進(jìn)一步提高原發(fā)性肝癌的治療效果。

原發(fā)性肝癌腫瘤的血供主要來源于肝動(dòng)脈供血，TACE術(shù)通過阻斷肝動(dòng)脈供血促使腫瘤死亡，碘化油聯(lián)合化療藥物混合作為傳統(tǒng)栓塞可有效抑制原發(fā)性肝癌腫瘤的增殖，但由于部分病灶藥物濃度不高，難以徹底清除腫瘤細(xì)胞，從而導(dǎo)致臨床療效不理想。由于碘化油聯(lián)合化療藥物混合栓塞化療藥物隨血流流至機(jī)體循壞系統(tǒng)，從而對(duì)肝臟造成損害，而聚乙烯醇載藥微球介入栓塞治療過程中將栓塞劑注入腫瘤組織后，導(dǎo)管位置較固定，避免了化療藥物隨血流進(jìn)入循壞系統(tǒng)，進(jìn)而可降低肝組織的損傷，起到改善原發(fā)性肝癌患者肝功能的作用；同時(shí)聚乙烯醇一方面通過阻斷腫瘤細(xì)胞的養(yǎng)分供給，另一方面通過抑制細(xì)胞連接處R- 連環(huán)蛋白的功能來阻斷內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并促使β- 連環(huán)蛋白降解，進(jìn)而可影響基因表達(dá)功能，有效抑制腫瘤血管新生，使血管新生得以控制[8-9]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2個(gè)月觀察組患者ORR、血流0級(jí)患者的占比顯著高于對(duì)照組，血清ALT、AST水平顯著低于對(duì)照組，III級(jí)患者的占比顯著高于對(duì)照組，進(jìn)一步提示聚乙烯醇載藥微球介入栓塞治療原發(fā)性肝癌可減少化療藥物對(duì)機(jī)體肝組織的危害，同時(shí)可控制腫瘤血管新生，進(jìn)而提高療效。

HIF-1A在腫瘤細(xì)胞缺氧調(diào)節(jié)中起重要作用，能夠增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境中的適應(yīng)能力，其水平與腫瘤細(xì)胞的增殖活性呈正比；VEGF是促血管生長(zhǎng)因子，作為原發(fā)性肝癌腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后的重要指標(biāo)，反映了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，具有促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移等作用，其水平越高代表腫瘤細(xì)胞侵襲能力越強(qiáng)；OPN是一種高度糖基化和磷酸化的酸性活性蛋白，可作為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的指標(biāo)，具有降解細(xì)胞外基質(zhì)、推進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附及遷移的作用，其水平越高，代表腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)能力越強(qiáng)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者治療后血清VEGF、OPN水平顯著升高，這是由于單純采用TACE術(shù)治療無法徹底消滅腫瘤細(xì)胞，殘存的腫瘤細(xì)胞可通過促進(jìn)微血管生成因子和蛋白水解酶系統(tǒng)，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[11]；治療后觀察組患者血清HIF-1A、VEGF、OPN水平均顯著低于對(duì)照組，進(jìn)一步說明相比傳統(tǒng)栓塞，聚乙烯醇載藥微球介入栓塞可有效控制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移，進(jìn)而控制原發(fā)性肝癌患者病情。其原因可能為，聚乙烯醇載藥微球介入栓塞加載量大，可根據(jù)情況選擇合適藥量，滿足治療需求；同時(shí)，導(dǎo)管的位置比較固定，藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后可減少進(jìn)入人體循壞系統(tǒng)的濃度，從而提高腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度，延長(zhǎng)腫瘤組織的停留時(shí)間，并可持續(xù)釋放藥物，進(jìn)而可降低血清HIF-1A、VEGF、OPN水平，控制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移。常江等[12]研究顯示，聚乙烯醇載藥微球介入栓塞可滿足原發(fā)性肝癌患者治療中需要的藥物濃度，并延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，從而提高藥物的利用率，抑制腫瘤細(xì)胞表達(dá)，緩解病情，與本研究結(jié)果基本相符。

綜上，聚乙烯醇載藥微球介入栓塞相比于常規(guī)栓塞，可減輕原發(fā)性肝癌患者肝組織損傷，進(jìn)而改善肝功能，并可降低腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移能力，控制腫瘤組織新生血管形成，療效顯著，值得臨床進(jìn)一步推廣。