血清巨噬細(xì)胞遷移抑制因子在子宮內(nèi)膜異位癥診斷中的意義

華 平

重慶市北碚區(qū)婦幼保健計劃生育服務(wù)中心，重慶 400700

子宮內(nèi)膜異位癥是一種雌激素依賴性疾病，在育齡期女性中發(fā)病率達(dá)10%～15%，在絕經(jīng)后和月經(jīng)初潮前很少被發(fā)現(xiàn)[1]。子宮內(nèi)膜異位癥是一種良性的慢性婦科疾病，目前認(rèn)為其主要原因是宮腔外子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的異常侵襲和存活。研究表明子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌的發(fā)病有明確的正相關(guān)性[2]。臨床上可分為3種病變類型:腹膜淺表病變、子宮內(nèi)膜瘤或卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫及深浸潤性病變。由于該疾病臨床表現(xiàn)多樣，常常延誤診斷和治療。目前腹腔鏡被認(rèn)為是診斷子宮內(nèi)膜異位癥的金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于其操作的創(chuàng)傷性，難以用于更大范圍的篩查。國內(nèi)外有學(xué)者對子宮內(nèi)膜異位癥的血液生物標(biāo)志物進(jìn)行了研究，包括激素、細(xì)胞黏附分子、炎癥標(biāo)志物、生長因子等[3]，仍未發(fā)現(xiàn)有一種生物標(biāo)志物具有足夠的診斷準(zhǔn)確性能用于臨床實踐[4]。

巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(MIF)是一種有效的人內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂因子，可以由子宮內(nèi)膜細(xì)胞分泌，直接或間接促進(jìn)血管生成，刺激細(xì)胞增殖[5]。前期有研究發(fā)現(xiàn)，MIF在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的水平明顯高于健康育齡婦女[6]，具有作為子宮內(nèi)膜異位癥血液生物標(biāo)志物的潛在價值。本研究旨在評估血清MIF在診斷不孕癥女性子宮內(nèi)膜異位癥中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月至2020年12月來本院就診的有婦科慢性盆腔疼痛或不孕癥的育齡婦女(18～50周歲)作為篩選對象。根據(jù)以下入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇合適的研究對象。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)過去3個月內(nèi)沒有接受激素治療或手術(shù)治療；(2)適合行腹腔鏡檢查，無明顯禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有自身免疫性疾病、退行性或腫瘤性疾病(如慢性/潰瘍性結(jié)腸炎、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、哮喘、懷疑惡性腫瘤)，有出血傾向或活動性感染或腹腔鏡檢查禁忌證。

經(jīng)過篩選，共有270例患者符合選擇標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者腹腔鏡及組織病理學(xué)診斷分為兩組：研究組包括121例經(jīng)超聲檢查提示子宮內(nèi)膜異位癥，并經(jīng)腹腔鏡和組織病理學(xué)檢查證實的患者；對照組為其他原因不孕或盆腔疼痛患者149例。研究組：患者平均年齡(31.2±4.2)歲；分娩次數(shù)：0次58例，≥1次63例。 對照組：患者平均年齡(30.3±4.5)歲；分娩次數(shù)：0次65例，≥1次84例；包括42例多囊卵巢綜合征，23例盆腔炎，16例單純性卵巢囊腫，37例盆腔粘連，19例無明顯病變者以及12例其他疾病(包括子宮異常、輸卵管旁囊腫、輸卵管積水等)。多囊卵巢綜合征患者具有少排卵或無排卵、多毛等高雄激素表現(xiàn)，以及超聲檢查提示卵巢直徑2～9 mm的卵泡大于12個、卵巢體積大于10 mL等特點，符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。盆腔炎患者符合陰道分泌物白細(xì)胞增多，子宮壓痛、附件壓痛或?qū)m頸舉痛，超聲提示輸卵管管壁增厚、宮腔積液或者腹腔鏡檢查見輸卵管表面充血、水腫或膿性液體滲出等診斷標(biāo)準(zhǔn)。單純性卵巢囊腫、盆腔粘連、輸卵管旁囊腫、輸卵管積水等患者均經(jīng)超聲或腹腔鏡明確診斷。所有患者均簽署知情同意書，均接受詳細(xì)的病史詢問、體格檢查、婦科檢查、實驗室常規(guī)術(shù)前檢查和術(shù)后子宮內(nèi)膜異位病變活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)評估。選取2021年5-6月來本院體檢的50例健康女性作為健康組。健康組平均年齡(30.7±3.6)歲；分娩次數(shù)：0次19例，≥1次31例。3組研究對象年齡、分娩次數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1血液標(biāo)本采集 所有患者于晨起時、健康組于體檢時采集靜脈血置于促凝管中，以3 500 r/min離心10 min，收集上清液，置于-20 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2MIF抗原水平檢測 采用雙抗體夾心法(ELISA)檢測血清 MIF水平，檢測試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，檢測流程根據(jù)試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.2.3子宮內(nèi)膜異位癥分期 采用1997年修訂的美國生育學(xué)會分類(ASRM)評分系統(tǒng)，根據(jù)術(shù)中所見的腹膜、卵巢病變的大小及深淺，卵巢、輸卵管粘連的范圍及程度，以及直腸子宮陷凹封閉的程度進(jìn)行評分，按照分?jǐn)?shù)劃分成不同的時期：Ⅰ期，1～5分，最少的和表淺的植入物；Ⅱ期，6～15分，少量和稍深的植入物；Ⅲ期，16～40分，較多和更深的植入物,或者存在單側(cè)或兩側(cè)卵巢囊腫或粘連；Ⅳ期，>40分，包括更嚴(yán)重的深植入物,單側(cè)或雙側(cè)卵巢可見大囊腫及許多致密粘連。

2 結(jié) 果

2.1研究組患者分期情況 研究組子宮內(nèi)膜異位癥患者中Ⅰ期45例,Ⅱ期34例,Ⅲ期26例和Ⅳ期16例。

2.2各組間血清MIF水平比較 研究組血清MIF水平為(1.8±0.5)μg/L，明顯高于對照組[(0.9±0.2)μg/L]和健康組[(0.7±0.2)μg/L]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(F=17.775，P<0.001)；對照組和健康組血清MIF水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3不同子宮內(nèi)膜異位癥分期患者血清MIF水平比較 研究組121例子宮內(nèi)膜異位癥患者中，不同分期患者的血清MIF水平：Ⅰ期為(1.7±0.4)μg/L，Ⅱ期為(1.8±0.3)μg/L，Ⅲ期為(1.9±0.5)μg/L，Ⅳ期為(2.1±0.5)μg/L。方差分析顯示不同分期患者的血清MIF水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=3.893，P=0.011)，同時圖1中顯示血清MIF水平均值隨疾病分期的增加存在明顯的上升趨勢，Mann-Kendall趨勢檢驗顯示該上升趨勢具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=5.970，P<0.001)。

圖1 不同子宮內(nèi)膜異位癥分期患者血清MIF水平分布

2.4血清MIF 對子宮內(nèi)膜異位癥的診斷效能 根據(jù)最大約登指數(shù)原則，ROC曲線(圖2)顯示血清MIF診斷子宮內(nèi)膜異位癥的截斷值為1.3 μg/L,此時曲線下面積(AUC)、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為0.954、84.4%、89.2%、86.6%、87.4%。

圖2 血清MIF診斷子宮內(nèi)膜異位癥的ROC曲線

3 討 論

目前研究表明子宮內(nèi)膜異位癥是一種以雌激素依賴性慢性炎癥過程為特征的復(fù)雜的臨床綜合征，其發(fā)病機制尚不清楚，有學(xué)者認(rèn)為可能與逆行月經(jīng)、誘導(dǎo)理論、子宮內(nèi)膜干細(xì)胞、子宮內(nèi)膜遷移等因素有關(guān)[6]。異位增殖的子宮內(nèi)膜組織作用于腹膜組織，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞聚集，并使其細(xì)胞生物活性顯著性增強，大量合成和釋放炎癥因子[7]，其中MIF作為一種重要的促炎因子，在機體免疫應(yīng)答反應(yīng)、炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖分化等多種生物學(xué)進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用[8]。

本研究中研究組和對照組患者的年齡、分娩次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有良好的可比性。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組的血清MIF水平明顯高于對照組(P<0.05)，表明MIF在子宮內(nèi)膜異位癥中可能發(fā)揮重要作用。趙麗娟[9]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清MIF水平較對照組顯著升高[(1.98±0.37)μg/Lvs.(0.47±0.15)μg/L，P<0.05],與本研究結(jié)論類似。陳薇等[10]研究發(fā)現(xiàn)，需要與子宮內(nèi)膜異位癥相鑒別的多囊卵巢、盆腔炎等疾病患者的血清MIF水平較健康對照組顯著升高，而本研究中多囊卵巢、盆腔炎等疾病患者的血清MIF水平稍高于健康體檢人群，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(0.9±0.3)μg/Lvs.(0.7±0.2)μg/L,P>0.05]。有研究認(rèn)為，血清MIF水平與月經(jīng)周期存在一定的相關(guān)性，在增殖期升高而在分泌期下降[11]，但是，該結(jié)論尚未得到廣泛認(rèn)可[12]。本研究沒有把患者的月經(jīng)周期考慮在內(nèi)，在后續(xù)研究中需要進(jìn)一步研究月經(jīng)周期對患者血清MIF水平的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者血清MIF水平隨著疾病分期的增加而顯著升高，提示血清MIF與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。陳薇等[10]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ～Ⅳ期的子宮內(nèi)膜異位癥患者血清MIF水平較Ⅰ～Ⅱ期患者升高[(2.64±0.68)μg/Lvs.(1.36±0.42)μg/L,P<0.01]。王軍玲等[13]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清MIF水平隨著疾病分期顯著升高，血清MIF水平在不同分期亞組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),與本研究結(jié)論類似。上述結(jié)果均提示血清MIF水平對子宮內(nèi)膜樣組織異位侵襲、增殖、生長的嚴(yán)重程度具有良好的提示作用[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，以1.3 μg/L作為截斷值，對子宮內(nèi)膜異位癥具有較高的診斷價值，其靈敏度和特異度分別為84.4%、89.2%。國外有研究發(fā)現(xiàn)，以血清MIF水平0.85 ng/mL作為截斷值時，具有良好的診斷能力(靈敏度80.6%，特異度83.3%)[12]，與本研究結(jié)論相似。而兩項研究所獲得的截斷值存在較明顯差異，可能與人種、試劑來源等方面差異有關(guān)。在臨床實踐中，血清MIF水平的檢測會使診斷和隨訪子宮內(nèi)膜異位癥更容易，可用于有腹腔鏡手術(shù)禁忌證患者的輔助診斷。

綜上所述，血清MIF水平在子宮內(nèi)膜異位癥患者中顯著升高，并隨著疾病分期的增加而明顯升高，對子宮內(nèi)膜異位癥具有較高的診斷意義，有望成為診斷子宮內(nèi)膜異位癥的生物標(biāo)志物。